異常蛋白の伝播、排出経路の解明に基づいたアルツハイマー病治療薬の開発

まず、血管周囲腔の流体特性を明らかにするため、蛍光標識した4kD、40kD、400kDのデキストラン液　100μMを脳表投与し、投与後3時間までの移動を確認した。この方法では、投与早期にデキストランが深部に達する場合には時間経過を追っての観察が困難となるため、別の経路として脳表に持続灌流法でデキストランを注入する方法を併用することとした。頭窓を介して二光子顕微鏡を用いたライブイメージング法にて、生体マウスにおけるデキストランの移動を観測した。脳表に滴下したデキストランは穿通動脈、静脈の血管周囲腔に移動した。血管周囲のデキストランはAβとは異なり全周性に分布し、凝集形成は認めなかった。この時、動脈と静脈の移動時間に分布に差はなく、大部分のデキストランの移動は脳表滴下から頭窓作成までの間に完成していた。一方、注入法では、緩徐に物質が移動するのが確認された。またこれまでの実験はイソフルラン吸入化に行われていたが、イソフルランは血管拡張性に働き脳圧を亢進するため血管周囲腔の描出が低下してしまう可能性がある。麻酔をαクロラロース、ウレタンに変えたが、血管周囲腔は同様に描出された。こうしたことから血管周囲腔の高分子輸送は、拡散によって起きていることが示唆された。拡散よりも遅いスピードでの対流について可能性は否定できないが、検出されなかった。以上のデータについては、脳微小循環学会2023にて発表し、現在論文作成中である。

まず、血管周囲腔の流体特性を明らかにするため、蛍光標識した4kD、40kD、400kDのデキストラン液　100μMを脳表投与し、投与後3時間までの移動を確認した。この方法では、投与早期にデキストランが深部に達する場合には時間経過を追っての観察が困難となるため、別の経路として脳表に持続灌流法でデキストランを注入する方法を併用することとした。頭窓を介して二光子顕微鏡を用いたライブイメージング法にて、生体マウスにおけるデキストランの移動を観測した。脳表に滴下したデキストランは穿通動脈、静脈の血管周囲腔に移動した。血管周囲のデキストランはAβとは異なり全周性に分布し、凝集形成は認めなかった。この時、動脈と静脈の移動時間に分布に差はなく、大部分のデキストランの移動は脳表滴下から頭窓作成までの間に完成していた。一方、注入法では、緩徐に物質が移動するのが確認された。またこれまでの実験はイソフルラン吸入化に行われていたが、イソフルランは血管拡張性に働き脳圧を亢進するため血管周囲腔の描出が低下してしまう可能性がある。麻酔をαクロラロース、ウレタンに変えたが、血管周囲腔は同様に描出された。こうしたことから血管周囲腔の高分子輸送は、拡散によって起きていることが示唆された。拡散よりも遅いスピードでの対流について可能性は否定できないが、検出されなかった。以上のデータについては、脳微小循環学会2023にて発表し、現在論文作成中である。