Identification of the causative gene of hereditary spastic paraplegia

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1. 我々は、2019年UBAP1 (Ubiquitin associated protein 1) 遺伝子変異により若年発症型の常染色体優性遺伝性痙性対麻痺 (SPG80) が生じることを、欧米とは独立してはじめて見出した。今回、SPG80の表現型を再現できたはじめてのモデル動物 (UBAP1 knock-in mouse) を作成して論文報告した (J Hum Genet 2022)。UBAP1 knock-in mouseは、出生時は正常であったが、数ヵ月後に進行性の後肢の機能障害を呈することが確認された。歩行障害以外の身体的変化はなく、障害は上位運動ニューロンに限局していた。分子病理学的には、脊髄の神経細胞数の減少とユビキチン化タンパク質やオートファゴソームの蓄積、HSPの最も一般的な発症メカニズムの1つである軸索の変性が観察された。また、Rab5およびRab7陽性エンドソームの分布の変化に加え、その数の増加やサイズの縮小が観察され、Ubap1の変異はエンドソームを介した小胞輸送を阻害している可能性が示唆された。現在、我々は、SPG80の治療法開発に向けて薬剤のスクリーニングを継続している。2. 常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺 (SPG15) について欧米の研究者と臨床・分子遺伝学的共同研究を行い、論文報告した (Brain 2022)。36家系44名の臨床像は、痙縮 (64%)、小脳失調 (64%)、パーキンソニズム (16%)、ジストニア (11%)であり、多くの患者に認知機能障害と神経因性膀胱が見られ進行していた。ZFYVE26遺伝子変異は、hot spotなしに遺伝子全般に渡っていた。