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Identification of the causative gene of hereditary spastic paraplegia

遗传性痉挛性截瘫致病基因的鉴定

基本信息

批准号：
21K07456
负责人：
瀧山嘉久
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Yamanashi
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07456/
关键词：
UBAP1 knock-in mouse SPG80 ZFYVE26 SPG15 HPDL SPG83 遺伝性痙性対麻痺

项目摘要

1. 我々は、2019年UBAP1 (Ubiquitin associated protein 1) 遺伝子変異により若年発症型の常染色体優性遺伝性痙性対麻痺 (SPG80) が生じることを、欧米とは独立してはじめて見出した。今回、SPG80の表現型を再現できたはじめてのモデル動物 (UBAP1 knock-in mouse) を作成して論文報告した (J Hum Genet 2022)。UBAP1 knock-in mouseは、出生時は正常であったが、数ヵ月後に進行性の後肢の機能障害を呈することが確認された。歩行障害以外の身体的変化はなく、障害は上位運動ニューロンに限局していた。分子病理学的には、脊髄の神経細胞数の減少とユビキチン化タンパク質やオートファゴソームの蓄積、HSPの最も一般的な発症メカニズムの1つである軸索の変性が観察された。また、Rab5およびRab7陽性エンドソームの分布の変化に加え、その数の増加やサイズの縮小が観察され、Ubap1の変異はエンドソームを介した小胞輸送を阻害している可能性が示唆された。現在、我々は、SPG80の治療法開発に向けて薬剤のスクリーニングを継続している。2. 常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺 (SPG15) について欧米の研究者と臨床・分子遺伝学的共同研究を行い、論文報告した (Brain 2022)。36家系44名の臨床像は、痙縮 (64%)、小脳失調 (64%)、パーキンソニズム (16%)、ジストニア (11%)であり、多くの患者に認知機能障害と神経因性膀胱が見られ進行していた。ZFYVE26遺伝子変異は、hot spotなしに遺伝子全般に渡っていた。

1. In 2019, UBAP1 (Ubiquitin associated protein 1) gene mutation was detected. If the disease type of autosomal dominant genetic spastic paralysis (SPG80) was developed, it would be independent. This paper reports the reappearance of SPG80 phenotype (UBAP1 knock-in mouse)(J Hum Genet 2022). UBAP1 knock-in mouse is normal at birth and progressive hindlimb dysfunction is confirmed several months later. The movement of the body outside the obstacle is limited to the upper movement. Molecular pathology of the brain, spinal nerve cell number reduction, the accumulation of HSP, the most common symptoms of the disease, axonal variation were observed. The possibility of cell transport inhibition is demonstrated by the change in the distribution of Rab, Rab5 and Rab7 positive endings and the increase in the number of endings. Now, we are ready to start the treatment process of SPG80. 2. Autosomal genetic disorders associated with spastic paralysis (SPG15) are reported in the joint study of clinical and molecular genetics (Brain 2022). 44 patients from 36 families had clinical symptoms such as spasm (64%), microcystosis (64%), neurocystosis (16%), neurocystosis (11%), and cognitive impairment. ZFYVE26