Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma with DNA Repair Abnormalities and Response to Immune Checkpoint Inhibition Therapy

伴有 DNA 修复异常的肝细胞癌的发病机制及对免疫检查点抑制治疗的反应

• 批准号: 21K07912
• 负责人: 恵荘 裕嗣
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07912/
• 关键词: 炎症性肝発癌; ミスマッチ修復; 肝細胞癌; DNAミスマッチ修復; DNA修復異常; 免疫チェックポイント阻害

炎症性肝発癌過程における、ミスマッチ修復遺伝子MSH2の役割を明らかにすることを目的とした。まず肝特異的Msh2ノックアウトマウスモデル(Alb-Cre/Msh2 fl/fl 、以下Msh2KO)を作成し、肝炎刺激として 0.02 ％チオアセタミド(TAA)を投与した。その結果、WT+TAAマウスと比較してMsh2KO+TAAマウスでは有意に多くの肝腫瘍の発生を認め、また脂肪滴が多かった。次に発生した腫瘍、およびその脾臓からDNAを抽出し、全エクソン解析を行い、 Msh2KOマウスの腫瘍とMsh2WTマウスの腫瘍の変異プロファイルを比較検討したところ、Msh2KO群ではミスマッチ修復欠損(dMMR)signatureの割合が大幅に増加していた。各腫瘍にて種々の癌関連遺伝子に変異を認めたが、共通するドライバー遺伝子変異は同定されなかった。次にマウスの非腫瘍部の肝組織からRNAを抽出し、トランスクリプトーム解析による発現変動プロファイルの比較を行った。その結果、Kras関連遺伝子群、 TNFαシグナル関連の遺伝子群が Msh2KO群でenrichされており、脂肪酸代謝の遺伝子群がWT群でenrichされていた。次に、MSH2をノックダウンしたヒト肝癌細胞株からRNAを抽出し、トランスクリプトーム解析による遺伝子発現プロファイルの比較を行った。MSH2をノックダウンすることにより223個の遺伝子の発現変動がみられ、特に脂質代謝に重要なPPARα関連遺伝子群の発現低下が認められた。最後に、マウスの肝組織と細胞株のトランスクリプトームデータから、MSH2によって制御される候補遺伝子を抽出した。その結果、MSH2によって調節される5つの候補遺伝子(CPT1A,CROT,E2F2,GABRB1,PCDH7)が抽出された。

Inflammatory liver cancer development process, repair gene MSH2, and the role of the target The liver specific Msh2 (Alb-Cre/Msh2 fl/fl, below Msh2KO) is prepared, and the hepatitis stimulation (TAA) is cast at 0.02%. The results of WT+TAA are compared with those of Msh2KO+TAA. In addition, DNA extraction, complete analysis, Msh2KO and Msh2WT analysis of the tumor's different types of DNA extraction, Msh2KO and Msh2WT analysis significantly increased the number of DNA extraction, DNA extraction and Msh2KO analysis. The cancer related genes of each tumor species are different from each other, and the common genes are different from each other. RNA extraction from liver tissue of non-cancerous tissues, and analysis of tumor development Results: Kras related gene subgroup, TNFα related gene subgroup, Msh2KO group, fatty acid metabolism gene subgroup, WT group Next, MSH2 cell lines were isolated and analyzed to compare their RNA expression profiles. MSH2 gene expression was significantly lower in 223 genes, especially in PPARα-related genes important for lipid metabolism. Finally, the liver tissue and cell lines were selected from the list of candidate genes for MSH2 control. 5 candidate genes (CPT1A,CROT, E2F2, GABRB1, PCDH7) were extracted.

项目成果

分子標的治療既往およびEtiologyに着目したAtezolizumab+Bevacizumab療法の治療成績

Atezolizumab + Bevacizumab治疗的治疗结果侧重于既往分子靶向治疗和病因学

• 发表时间: 2021
• 作者: 恵荘裕嗣;高井淳;妹尾浩
• 通讯作者: 妹尾浩

ポリドカノールフォームを用いた超音波ガイド下肝嚢胞硬化療法の長期成績

使用聚多卡醇泡沫进行超声引导肝囊肿硬化治疗的长期结果

• 发表时间: 2021
• 作者: 恵荘裕嗣;中野重治;三嶋眞紗子;井口恵里子;竹田治彦;高井淳;高橋健;妹尾浩
• 通讯作者: 妹尾浩

肝硬変に伴う難治性皮膚掻痒症に対するナローバンドUVB療法

窄谱 UVB 治疗肝硬化相关顽固性皮肤瘙痒

• 发表时间: 2021
• 作者: 恵荘裕嗣;高井淳;妹尾浩
• 通讯作者: 妹尾浩

肝予備能評価およびLenvatinib治療経過予測におけるM2BPGiの有用性

M2BPGi 在肝脏储备评估和乐伐替尼疗程预测中的应用

• 发表时间: 2021
• 作者: 恵荘裕嗣;中野重治;三嶋眞紗子;井口恵里子;竹田治彦;高井淳;高橋健;妹尾浩
• 通讯作者: 妹尾浩

肝硬変に伴う治療抵抗性皮膚掻痒症に対するナローバンドUVB療法

窄谱 UVB 疗法治疗肝硬化相关难治性皮肤瘙痒症

• 发表时间: 2021
• 作者: 恵荘裕嗣;高井淳;妹尾浩
• 通讯作者: 妹尾浩