Elucidation of irreversible switch mechanism in hepatic stellate cell activation

阐明肝星状细胞激活中不可逆开关机制

• 批准号: 21K07968
• 负责人: 松原 三佐子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07968/
• 关键词: 肝星細胞; 肝細胞; 線維化; 肝発がん; サイトグロビン; 細胞間相互作用; ミトコンドリア呼吸鎖; DNA損傷

肝がん誘発モデルにおいてサイトグロビン（Cytoglobin、CYGB） 欠損マウスでは野生型に比べ易発がん性である。私はこれまで、肝星細胞（Hepatic Stellate cells,HSC）におけるCYGBの発現調節機構を詳細に解析すると同時に、HSC活性化が持続的かつ不可逆的になるHSC活性化スイッチ機構が存在し、それが肝硬変の難治性および肝発がんに繋がっていると考えて研究を行ってきた。2022年度、CYGB欠損マウスを用いてHSCが隣接する肝細胞に与える影響を調べた。その結果、CYGB 欠損HSCは、野生型HSCに比べ、膜透過性ガス代謝物である一酸化窒素を過剰産生することがわかった。さらに、CYGB KOの肝細胞では、ミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系に関わるシトクロムＣオキシダーゼが可逆的に阻害されていることが示された。CYGB KO肝細胞のミトコンドリアから精製されたシトクロムＣオキシダーゼ画分には一酸化窒素が大量に含まれており、これにより一酸化窒素がシトクロムＣオキシダーゼに結合することが示された。また、オキシヘモグロビンの添加により、一酸化窒素結合によるシトクロムCオキシダーゼ活性の阻害が消失することが判明した。したがって、本研究では、CYGB欠損マウスにおけるミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系における呼吸機能の慢性的な減弱が、過剰な活性酵素種の形成を促し、肝障害を引き起こすことを示した。この研究の結果は、HSCのCYGB欠乏が隣接する肝細胞に直接影響を及ぼし、肝細胞障害を誘発することを示し、国際雑誌Antioxid. Redox Signal.で報告した（Antioxid. Redox Signal. 38, 463-479.2022）。

The results of this study show that the expression of CYGB is more sensitive than that of wild-type. The mechanism of CYGB activation and regulation in hepatic stellate cells (HSC) was analyzed in detail. Meanwhile, the mechanism of HSC activation and irreversibility existed, and the mechanism of liver cirrhosis refractory and liver development was studied. In 2022, CYGB deficiency was affected by HSC deficiency. Results: CYGB deficiency HSC, wild-type HSC, membrane permeability, metabolite production and metabolism In addition, CYGB KO's liver cells have been shown to be reversibly damaged by the Mitokonderlia respiratory lock-the electronic transmission system. CYGB KO hepatocytes contain a large amount of protein, which can be purified and combined with protein. It was found that the inhibition of the activity of the enzyme was eliminated when the enzyme was added to the enzyme. This study demonstrates the chronic weakening of respiratory function due to CYGB deficiency, the promotion of the formation of overactive enzyme species, and the initiation of liver damage. The results of this study indicate that HSC CYGB deficiency directly affects liver cells and induces liver cell damage. Redox Signal. REPORT <$(Antioxid. Redox Signal. 38, 463-479.2022）。

项目成果

肝細胞膜による肝星細胞活性化の抑制作用

肝细胞膜对肝星状细胞活化的抑制作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 井上喜楽々;松原三佐子;松原勤;宇留島隼人;湯浅秀人;大黒敦子;池田一雄;吉里勝利;鈴木孝幸;河田則文
• 通讯作者: 河田則文

肝細胞膜による肝星細胞の脱活性化機構の解明

阐明肝细胞膜对肝星状细胞的失活机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 井上喜来々;松原三佐子;松原勤;宇留島隼人;湯浅秀人;大黒敦子;池田一雄;吉里勝利;河田則文
• 通讯作者: 河田則文

臨床検体から抽出した癌抑制遺伝子SKIによる肝胆癌細胞周期の抑制

临床标本抑癌基因SKI对肝胆癌细胞周期的抑制作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 川村悦史;松原勉;大黒敦子;武藤芳美;高田さゆり;新川寛二;木下正彦;小田桐直志;小谷晃平;元山宏行;小塚立蔵;松原三佐子;萩原淳司;藤井英樹;打田佐和子;田中肖吾;竹村茂一;榎本大;田守昭博;久保正二;池田一雄;河田則文
• 通讯作者: 河田則文

肝転移におけるがん細胞―肝類洞内皮細胞相互作用の解明

阐明肝转移中癌细胞与肝窦内皮细胞的相互作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Huu Hoang Truong;松原三佐子、湯浅秀人、Le thi Thah Thuy;松原勤、池田一雄、吉里勝利、河田則文
• 通讯作者: 松原勤、池田一雄、吉里勝利、河田則文

Cell membrane-mediated direct crosstalks between hepatocytes and HSCs

细胞膜介导的肝细胞和 HSC 之间的直接串扰

• 发表时间: 2021
• 作者: Kirara Inoue;Misako Sato-Matsubara;Truong Huu Hoang;Tsutomu Matsubara;Hayato Urushima;Atsuko Daikoku;Kazuo Ikeda;Katsutoshi Yoshizato;Norifumi Kawada
• 通讯作者: Norifumi Kawada