Elucidation of irreversible switch mechanism in hepatic stellate cell activation

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肝がん誘発モデルにおいてサイトグロビン（Cytoglobin、CYGB） 欠損マウスでは野生型に比べ易発がん性である。私はこれまで、肝星細胞（Hepatic Stellate cells,HSC）におけるCYGBの発現調節機構を詳細に解析すると同時に、HSC活性化が持続的かつ不可逆的になるHSC活性化スイッチ機構が存在し、それが肝硬変の難治性および肝発がんに繋がっていると考えて研究を行ってきた。2022年度、CYGB欠損マウスを用いてHSCが隣接する肝細胞に与える影響を調べた。その結果、CYGB 欠損HSCは、野生型HSCに比べ、膜透過性ガス代謝物である一酸化窒素を過剰産生することがわかった。さらに、CYGB KOの肝細胞では、ミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系に関わるシトクロムＣオキシダーゼが可逆的に阻害されていることが示された。CYGB KO肝細胞のミトコンドリアから精製されたシトクロムＣオキシダーゼ画分には一酸化窒素が大量に含まれており、これにより一酸化窒素がシトクロムＣオキシダーゼに結合することが示された。また、オキシヘモグロビンの添加により、一酸化窒素結合によるシトクロムCオキシダーゼ活性の阻害が消失することが判明した。したがって、本研究では、CYGB欠損マウスにおけるミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系における呼吸機能の慢性的な減弱が、過剰な活性酵素種の形成を促し、肝障害を引き起こすことを示した。この研究の結果は、HSCのCYGB欠乏が隣接する肝細胞に直接影響を及ぼし、肝細胞障害を誘発することを示し、国際雑誌Antioxid. Redox Signal.で報告した（Antioxid. Redox Signal. 38, 463-479.2022）。