食後代謝異常が造血幹細胞老化を誘導する際のヒストン脱メチル化酵素の役割

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これまでに報告者は血糖値+中性脂肪値のスパイクがHSPCの転写制御の変化を誘導し造血幹細胞の老化を促進することを確認した。幹細胞の運命決定にヒストン の修飾は重要な役割を果たし、一方で代謝の変化がヒストン修飾酵素に影響することが知られている。2021年度報告者は①血糖値+中性脂肪値のスパイクはヒストン H3の27番目のリジン(H3K27me2/3)を脱メチル化する酵素であるKdm6bの発現を特異的に増加させること②血糖値+中性脂肪値のスパイクによって誘導される「老化した造血幹細胞の表現型」の出現がKDM6阻害剤の投与によって抑制できることを報告した。造血幹細胞の運命決定遺伝子はH3K27me3修飾を受け、発現を抑制されている。2021年度までの結果から、血糖値+中性脂肪値のスパイクはKDM6bを活性化させ、HSPCから骨髄球系への分化を決定付ける転写因子であるSpi1とCebpaの転写を活性化させていることが強く示唆されたため、2022年度はまずSpi1とCebpaの発現量を実際に確認した。しかし結果はSpi1とCebpaの発現量に有意な変化を認めなかった。RNAシークエンス解析のアップストリーム解析（転写因子）ではSpi1とCebpaの有意な活性化が示されており、この2つの結果からSPI1とCEBPaによらないSpi1とCebpaの下流の標的遺伝子群の活性化が起こっている可能性が示唆された。そこでKDM6bではなく更に上流の因子としてマイクロRNAに着目して検討を進めることとした。骨髄細胞由来のLSK細胞分画(HSPC分画)についてマイクロRNAシークエンス解析を行い、RNAシークエンス解析の結果と合わせて解析を行った。血糖値+中性脂肪値のスパイクがKdm6bを標的とするマイクロRNAを制御していることがわかった。血糖値のみのスパイクはこのマイクロRNAに影響を与えない。