Research for novel genetic basis of familial hypobetalipoproteinemia

家族性低β脂蛋白血症的新遗传基础研究

• 批准号: 21K08066
• 负责人: 山岸 正和
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University of Human Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08066/
• 关键词: 家族性低βリポタンパク血症; アポB; PCSK9; 家族性低ベータリポタンパク血症; LDLコレステロール; 遺伝子; 機能解析

申請者らはこれまで本邦でも最大規模の遺伝性脂質異常症データベースを運営し、著明な高LDLコレステロール血症を呈する家族性高コレステロール血症（FH）で約3,000症例中約80%で原因分子を同定しその機能異常を明らかとしてきた。しかし、逆に著明な低LDLコレステロールを呈する家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）約200症例の中で殆ど原因分子の同定に至っていない。一方、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）及びPCSK9抗体製剤は肝臓内でのLDL受容体過発現させることによりLDLコレステロール低下作用を発揮する。従ってLDL受容体の欠損したホモ接合体性FHに対してはこれらの薬剤は無効であり、かかる症例に対しても安全かつ有効な薬剤の開発が望まれる。本研究の目的は、網羅的遺伝子解析法を用いてFHBLにおける未解明の原因分子を同定し、安定同位体を用いた代謝実験(in vivo)及び疾患特異的iPS細胞による代謝実験（in vitro）によりその病態を明らかとすることである。FHBLはこれまで長寿症候群と考えられ、このような一群のDNAやその表現型を収集しているグループは世界的にも皆無であり、これまでFHBLに対する網羅的遺伝子解析による新規分子の探索の試みは皆無である。従って本アプローチは世界初の試みであると思われる。家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）200例に対する全エクソームシークエンス解析は終了し、本邦初と思われるPCSK9遺伝子機能喪失型変異ホモ接合体による症例を認め、英文雑誌へと報告した。また、家族性高コレステロール血症（FH）の表現型とFHBLの表現型のオーバーラップした家系を同定し、英文雑誌へと報告した。今後さらなる機能解析を予定する。

The applicant reported the largest number of cases of dyslipidemia in the country, with approximately 3,000 cases of familial hyperlipoidemia (FH) occurring in approximately 80% of cases with the same molecular cause. Family low LDL proteinemia (FHBL) occurs in approximately 200 cases, and the molecular causes are identified. One side, HMG-CoA reductase inhibitor and PCSK9 antibody inhibit LDL receptor overproduction in the liver, which is responsible for LDL receptor reduction. The defect of LDL receptor is due to the coupling property FH. The development of LDL receptor is due to the failure of LDL receptor, the failure of LDL receptor, and the failure of LDL receptor. The aim of this study was to identify the unexplained molecular causes of FHBL degradation using a comprehensive genetic analysis method, to identify the metabolic pathways of stable isotopes in vivo and in vitro for disease-specific iPS cells. FHBL has been investigating the phenotype of a group of DNAs in the world for a long life syndrome.従って本アプローチは世界初の试みであると思われる。Analysis of 200 Cases of Familial Hypoproteinemia (FHBL) in China; Identification of 200 Cases of FHBL in China; Analysis of 200 Cases of FHBL in China; The phenotypes of familial hyperthyroidism (FH) and FHBL were identified in the same family. The future function analysis is scheduled.

项目成果

Familial hypobetalipoproteinemia caused by homozygous loss-of-function mutations in PCSK9: A case report

PCSK9纯合性功能丧失突变引起的家族性低β脂蛋白血症：一例报告

• DOI: 10.1016/j.jacl.2022.07.010
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Clin Lipidol
• 影响因子: 4.4
• 作者: Kudo T;Sasaki K;Tada H
• 通讯作者: Tada H

単一遺伝子病から多因子病に向けた、遺伝医療のアプローチ

从单基因疾病到多因素疾病的遗传医学方法

• 发表时间: 2022
• 作者: Katanasaka Yasufumi;Saito Ayumi;Sunagawa Yoichi;Sari Nurmila;Funamoto Masafumi;Shimizu Satoshi;Shimizu Kana;Akimoto Takehide;Ueki Chikara;Kitano Mitsuru;Hasegawa Koji;Sakaguchi Genichi;Morimoto Tatsuya;多田隼人
• 通讯作者: 多田隼人

脂質異常症ゲノム医療実践に向けて

血脂异常基因组医学的实践

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤 浩;坂田泰史;多田隼人
• 通讯作者: 多田隼人

遺伝学的エビデンスから考える アポB含有リポタンパク包括的管理の重要性と今後の展望

基于遗传证据的含apoB脂蛋白综合管理的重要性和未来前景

• 发表时间: 2022
• 作者: Shoji S;Kuno T;Kohsaka S;Amiya E;Asleh R;Alvarez P;Kampaktsis P;Staffa SJ;Zurakowski D;Doulamis I;Briasoulis A.;多田隼人
• 通讯作者: 多田隼人

ヒトゲノム情報を循環器病予防にどう活かすか？

如何利用人类基因组信息来预防心血管疾病？

• 发表时间: 2021
• 作者: 泉ニ佑輔;筑野香苗;渡邉誠;深澤隆治;網谷英介;多田隼人
• 通讯作者: 多田隼人