Research for novel genetic basis of familial hypobetalipoproteinemia

家族性低β脂蛋白血症的新遗传基础研究

基本信息

批准号：
21K08066
负责人：
山岸正和
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University of Human Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らはこれまで本邦でも最大規模の遺伝性脂質異常症データベースを運営し、著明な高LDLコレステロール血症を呈する家族性高コレステロール血症（FH）で約3,000症例中約80%で原因分子を同定しその機能異常を明らかとしてきた。しかし、逆に著明な低LDLコレステロールを呈する家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）約200症例の中で殆ど原因分子の同定に至っていない。一方、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）及びPCSK9抗体製剤は肝臓内でのLDL受容体過発現させることによりLDLコレステロール低下作用を発揮する。従ってLDL受容体の欠損したホモ接合体性FHに対してはこれらの薬剤は無効であり、かかる症例に対しても安全かつ有効な薬剤の開発が望まれる。本研究の目的は、網羅的遺伝子解析法を用いてFHBLにおける未解明の原因分子を同定し、安定同位体を用いた代謝実験(in vivo)及び疾患特異的iPS細胞による代謝実験（in vitro）によりその病態を明らかとすることである。FHBLはこれまで長寿症候群と考えられ、このような一群のDNAやその表現型を収集しているグループは世界的にも皆無であり、これまでFHBLに対する網羅的遺伝子解析による新規分子の探索の試みは皆無である。従って本アプローチは世界初の試みであると思われる。家族性低ベータリポ蛋白血症（FHBL）200例に対する全エクソームシークエンス解析は終了し、本邦初と思われるPCSK9遺伝子機能喪失型変異ホモ接合体による症例を認め、英文雑誌へと報告した。また、家族性高コレステロール血症（FH）の表現型とFHBLの表現型のオーバーラップした家系を同定し、英文雑誌へと報告した。今後さらなる機能解析を予定する。

迄今为止，申请人在日本运营了最大的遗传性血脂异常数据库，并确定了大约3,000例家族性高胆固醇血症（FH）中约80％的病因分子，这些分子具有明显的高LLDL胆固醇血症，并揭示了其功能异常。然而，在大约200例家族性低脂蛋白血症（FHBL）中，很少鉴定出病因分子，该病例表现出明显的低LDL胆固醇。另一方面，HMG-COA还原酶抑制剂（他汀类药物）和PCSK9抗体制剂通过过表达肝脏中的LDL受体产生降低LDL胆固醇的作用。因此，这些药物对LDL受体缺乏的纯合FH无效，因此希望在此类情况下开发安全有效的药物。这项研究的目的是使用全面的遗传分析方法鉴定FHBL中无法解释的因果分子，并通过使用稳定的同位素（体内）和疾病特异性IPS细胞的代谢实验来通过代谢实验来阐明病理学。到目前为止，FHBL一直被认为是长寿综合症，并且在全球范围内，没有一组收集了这样的DNA或其表型，也没有尝试使用FHBL的综合遗传分析来寻找新的分子。因此，这种方法似乎是世界上第一个尝试。对200例家族性低脂蛋白血症（FHBL）的所有外显子组测序分析都已完成，据信纯合突变的病例被认为是日本突变中首次是日本的突变，并报告给英国杂志。我们还确定了家庭重叠的家族性高胆固醇血症（FH）和FHBL表型的家庭，并在英语杂志上报告了家庭。将来将计划进一步的功能分析。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Familial hypobetalipoproteinemia caused by homozygous loss-of-function mutations in PCSK9: A case report

PCSK9纯合性功能丧失突变引起的家族性低β脂蛋白血症：一例报告

DOI：
10.1016/j.jacl.2022.07.010
发表时间：
2022
期刊：
J Clin Lipidol
影响因子：
4.4
作者：
Kudo T;Sasaki K;Tada H
通讯作者：
Tada H

脂質異常症ゲノム医療実践に向けて

血脂异常基因组医学的实践

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
伊藤　浩;坂田泰史;多田隼人
通讯作者：
多田隼人

単一遺伝子病から多因子病に向けた、遺伝医療のアプローチ

从单基因疾病到多因素疾病的遗传医学方法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Katanasaka Yasufumi;Saito Ayumi;Sunagawa Yoichi;Sari Nurmila;Funamoto Masafumi;Shimizu Satoshi;Shimizu Kana;Akimoto Takehide;Ueki Chikara;Kitano Mitsuru;Hasegawa Koji;Sakaguchi Genichi;Morimoto Tatsuya;多田隼人
通讯作者：
多田隼人

ヒトゲノム情報を循環器病予防にどう活かすか？

如何利用人类基因组信息来预防心血管疾病？

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
泉ニ佑輔;筑野香苗;渡邉誠;深澤隆治;網谷英介;多田隼人
通讯作者：
多田隼人

遺伝学的エビデンスから考えるアポB含有リポタンパク包括的管理の重要性と今後の展望

基于遗传证据的含apoB脂蛋白综合管理的重要性和未来前景

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shoji S;Kuno T;Kohsaka S;Amiya E;Asleh R;Alvarez P;Kampaktsis P;Staffa SJ;Zurakowski D;Doulamis I;Briasoulis A.;多田隼人
通讯作者：
多田隼人