Role and Mechanism of a novel E3 ligase ARIH2 in Cardiovascular Disease

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インフラマソームは強力な炎症性サイトカインであるIL-1β産生を制御する自然炎症経路の一つであり、心血管疾患の病態に共通する無菌性炎症の惹起に寄与する細胞内分子複合体である。申請者はこれまで、心血管疾患におけるインフラマソームの重要性を報告し、その制御機構の解明が新たな治療法の開発に繋がることを明らかにしてきた。申請者らが同定したE3リガーゼであるARIH2は、NLRP3インフラマソームの活性化における負の制御分子であるが、その分子機序としてプロテアソーム系を介してNLRP3の分解を促進することでNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することを明らかにした。また、ARIH2の新たな基質の探索を行い、メチロソーム構成分子（PRMT5とMEP50）を候補として同定したが、実際の結合を証明することができなかった。一方、心血管疾患におけるインフラマソームの役割を解明するため、LPS投与による敗血症性心筋症モデルを作成して検討を行った。LPS投与による心機能障害や致死率は、NLRP3およびCaspase-1の欠損マウスで改善したことから、NLRP3インフラマソームが寄与していることが明らかになった。また、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターでIL-18BP（内因性IL-18抑制因子）を高発現されたIL-1β欠損マウスにおいて心機能障害や致死率の有意な改善を認めたことから、NLRP3インフラマソームの下流因子であるIL-1βとIL-18の両方が敗血症性心筋症の病態に重要であることが示された。