単球と血管内皮の相互作用における細胞内シグナル伝達機序

单核细胞与血管内皮相互作用的细胞内信号传导机制

• 批准号: 10770316
• 负责人: 高橋 将文
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10770316/
• 关键词: 動脈硬化; 血管内皮; 単球; 細胞内シグナル伝達; チロシンキナーゼ; MAPキナーゼ; サイトカイン

動脈硬化の発症仮説である障害反応説(response to injury hypothesis)によれば単球と血管内皮の相互作用はその発症初期における最も重要な段階である.今回、我々は、この単球と血管内皮の相互作用により細胞外マトリックスの消化に重要なマトリックスメタロプロテナーゼ-1(MMP-1)と強力な血管拡張物質であるアドレノメデュリン(AM)が産生されることを見いだし、その産生機序について検討した.ヒト単球とヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞(HUVEC)の共培養により、単球とHUVECの両細胞においてMMP-1の発現、産生が誘導された.このMMP-1産生は炎症性サイトカインであるIL-1βおよびTNFαの中和抗体、あるいはチロシンキナーゼ阻害剤であるherbimycinAやMEK阻害剤であるPD98059によって有意に抑制された.また、この相互作用によりチロシンキナーゼc-SrcとMAPキナーゼ(ERK1/2)の活性化が認められた.これらよりこのMMP-1産生はIL-1βおよびTNFαといった液性因子と、細胞内シグナル伝達経路としてチロシンキナーゼおよびMAPキナーゼを介していることが示された.一方、この相互作用はAMの発現、産生も誘導するが、ルシフェラーゼアッセイおよび細胞の膜分画を抽出しての検討から、このAMは主としてHUVECから産生されることを明らかとした.また、このAM産生はMMP-1と同様に一部炎症性サイトカインであるIL-1を介していた.今後、さらに詳細なシグナル伝達経路や、以前より報告してきたこの相互作用による接着分子やサイトカインの発現が同様のシグナル伝達経路を介しているかどうかを検討し、実際にこのシグナル経路を阻害することにより動脈硬化の形成を抑制することができるかを検討する予定である.

The response to injury hypothesis is the most important stage in the development of atherosclerosis. In this paper, we propose that the interaction between these molecules and vascular endothelium is an important factor in the digestion of extracellular substances (MMP-1) and the production of potent vasomotor substances (AM). Expression and induction of MMP-1 in co-culture of human umbilical vein derived vascular endothelial cells (HUVEC). MMP-1 produces inflammatory cytokines, IL-1β, TNFα neutralizing antibodies, and TNF α inhibitors. PD98059 intentionally inhibits MMP-1. The interaction between ERK 1 and ERK 2 is the activation of ERK1 and ERK 2. The expression of MMP-1 in human cells is mainly due to IL-1β and TNFα. The interaction between AM and HUVEC leads to the development of a new type of cell membrane. The expression of MMP-1 and IL-1 is a part of inflammatory cells. In the future, the detailed analysis of the molecular structure of the system and the interaction between them will be discussed in detail.

项目成果

H.Funayama,U.Ikeda,M.Takahashi,et al.: "Monocyte-endothelial interaction induces platelet-derived growth factor expression." Cardiovas.Res.37. 216-224 (1998)

H.Funayama、U.Ikeda、M.Takahashi 等人：“单核细胞-内皮相互作用诱导血小板衍生生长因子表达。”

C.Yan, M.Takahashi, et al.: "Fluid shear stress stimulates Big MAP kinasel(BMK1) activity in enodthelial cells : Dependence of tyrosine kinases and intracellular calcium"J.Biol.Chem.. 274. 143-150 (1999)

C.Yan、M.Takahashi 等人：“流体剪切应力刺激内皮细胞中的 Big MAP 激酶 1 (BMK1) 活性：酪氨酸激酶和细胞内钙的依赖性”J.Biol.Chem.. 274. 143-150 (1999)

T.Ishida, M.Takahashi, et al.: "Agonist-stimulated cytoskeletal reorganization and signal transduction at focal adhesions in vascular smooth muscle cells require c-Src"J.Clin.Invest,. 103. 789-797 (1999)

T.Ishida、M.Takahashi 等人：“激动剂刺激的血管平滑肌细胞粘着斑处的细胞骨架重组和信号转导需要 c-Src”J.Clin.Invest，。

C.Yan,M.Takahashi,et al.: "Fluid shear stress stimulates Big MAP kinase1(BMK1)activity in enodthelial cells: Dependence of tyrosine kinases and intracellular calcium." J.Biol.Chem.274. 143-150 (1999)

C.Yan、M.Takahashi 等人：“流体剪切应力刺激内皮细胞中的 Big MAP 激酶 1 (BMK1) 活性：酪氨酸激酶和细胞内钙的依赖性。”

U.Ikeda,M.Takahashi,et al.: "Monocyte-endothelial interaction in atherogenesis and thrombosis." Clin.Cardiol.21. 11-14 (1998)

U.Ikeda,M.Takahashi,et al.：“动脉粥样硬化和血栓形成中的单核细胞-内皮相互作用。”