TL1A/DR3シグナルを介したステロイド抵抗性のメカニズム

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気管支喘息の治療において、抗炎症効果を有するステロイド薬は最も基本となる薬剤であるが、喘息患者の約15%に高用量の吸入ステロイドや経口ステロイドを用いてもコントロールが困難なステロイド抵抗性の重症喘息患者が存在する。重症喘息患者におけるステロイド抵抗性誘導のメカニズムは十分には解明されておらず、ステロイド抵抗性の病態や機序を明らかにし、重症喘息の新たな治療法を開発することは重要な課題である。重症喘息の約半数に好酸球性気道炎症を認め、その病態にはIL-4、IL-5ならびにIL-13といったが2型サイトカインが関与する。2型サイトカインは主に獲得免疫系のTh2リンパ球、自然免疫系の２型自然リンパ球（ILC2）により産生される。ILC2は重症喘息患者の末梢血や気道で増加していることが報告されており、喘息の重症難治化の機序に関与している可能性が指摘されている。また、ILC2が喘息のステロイド抵抗性に関与していることも報告されている。本研究ではILC2に発現しているDeath receptor 3（DR3/TNFRSF25）とそのリガンドであるTNF-like protein 1A（TL1A/TNFSF15）のシグナルに注目し、ILC２のステロイド抵抗性誘導の分子機序を解析することを目的としている。ILC2はその表面にDR3を発現しており、IL-2、I L-33、TSLPの刺激によりその発現が増強される。健常者、喘息患者の末梢血由来のILC2を分離し増殖培養を行い、IL-2存在下で、I L-33、TSLP、TL-1A、それぞれ、単独もしくは組み合わせて刺激を行うとIL-5、IL-13が産生されることを確認した。培養液にデキサメサゾンを加えるとそれぞれ単独刺激によるサイトカイン産生は抑制されるが、TL1AとTSLPを投与するとILC2に対するステロイドの抑制効果が減弱する。好酸球性副鼻腔炎患者の鼻茸中のILC2はTL-1Aの刺激によりステロイド抵抗性が誘導されることを確認し、抵抗性誘導のメカニズムについて検討を行なっている。