オートファジーに着目した糖尿病性腎臓病治療薬の開発

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mTORC1抑制介さずにTFEBを活性化する薬剤のスクリーニングを、化合物ライブリー（計73,992化合物）を用いて行い、化合物Xを同定した。化合物Xは、in vitroにおいてmTORC1抑制を介さずにTFEBおよびオートファジーを活性化させたが、in vivoにおいては十分なオートファジー活性化を認めず、腎保護効果を示さなかった。化合物Xの投与方法の再検討を行ったが、経口投与により十分な効果を得るのは難しいと判断した。現在、他の新たな候補化合物の検索を行っている。また、これまでにオートファジー活性が報告されているスペルミジンについて、db/dbマウスへ投与する検討を行った。まずは、スペルミジンの4週間経口投与により、オートファジーの活性化を認めるかを、オートファジー活性を評価するGFP-LC3マウスを用いて検討を行った。その結果、スペルミジン投与により、ポドサイトにおけるオートファジーの活性化を認めた。そこで、同量のスペルミジンをdb/dbマウスに投与することとした。投与開始後4週間においてはdb/dbマウスにおける尿蛋白の軽減効果を認めたが、投与を継続した12週による長期投与では、db/dbマウスにおいて肥満の増悪、尿蛋白の増悪などの影響を認めた。このため、現在これらの現象における機序解明を行っている。