オートファジーに着目した糖尿病性腎臓病治療薬の開発

开发专注于自噬的糖尿病肾病治疗药物

• 批准号: 21K08229
• 负责人: 山原 真子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08229/
• 关键词: ポドサイト; リソソーム; オートファジー; 糖尿病性腎症; 糖尿病性腎臓病

mTORC1抑制介さずにTFEBを活性化する薬剤のスクリーニングを、化合物ライブリー（計73,992化合物）を用いて行い、化合物Xを同定した。化合物Xは、in vitroにおいてmTORC1抑制を介さずにTFEBおよびオートファジーを活性化させたが、in vivoにおいては十分なオートファジー活性化を認めず、腎保護効果を示さなかった。化合物Xの投与方法の再検討を行ったが、経口投与により十分な効果を得るのは難しいと判断した。現在、他の新たな候補化合物の検索を行っている。また、これまでにオートファジー活性が報告されているスペルミジンについて、db/dbマウスへ投与する検討を行った。まずは、スペルミジンの4週間経口投与により、オートファジーの活性化を認めるかを、オートファジー活性を評価するGFP-LC3マウスを用いて検討を行った。その結果、スペルミジン投与により、ポドサイトにおけるオートファジーの活性化を認めた。そこで、同量のスペルミジンをdb/dbマウスに投与することとした。投与開始後4週間においてはdb/dbマウスにおける尿蛋白の軽減効果を認めたが、投与を継続した12週による長期投与では、db/dbマウスにおいて肥満の増悪、尿蛋白の増悪などの影響を認めた。このため、現在これらの現象における機序解明を行っている。

MTORC1 inhibition of dielectric さ ず に TFEB を activeness す る 薬 tonic の ス ク リ ー ニ ン グ を, compound ラ イ ブ リ ー compounds (73992) を with い て い, compound X を be し た. Compound X は, the in vitro に お い て mTORC1 inhibition を interface さ ず に TFEB お よ び オ ー ト フ ァ ジ ー を activeness さ せ た が, the in vivo に お い て は very な オ ー ト フ ァ ジ ー activeness を recognize め ず and renal protection services fruit を さ な か っ た. Compound X の cast line and method の again beg を 検 っ た が, 経 cast with に よ り very な fruit comes unseen を る の は difficult し い と judgment し た. Now, his <s:1> new たな candidate compound <s:1> 検 is in the を line って る る る. ま た, こ れ ま で に オ ー ト フ ァ ジ が ー activity report さ れ て い る ス ペ ル ミ ジ ン に つ い て, db/db マ ウ ス へ cast with す る 検 line for を っ た. ま ず は, ス ペ ル ミ ジ ン の 経 mouth for between four weeks and に よ り, オ ー ト フ ァ ジ ー の activeness を recognize め る か を, オ ー ト フ ァ ジ ー active を review 価 す る GFP - LC3 マ ウ ス を with い て 検 line for を っ た. そ の results, ス ペ ル ミ ジ ン cast with に よ り, ポ ド サ イ ト に お け る オ ー ト フ ァ ジ ー の activeness を recognize め た. そ こ で, same の ス ペ ル ミ ジ ン を db/db マ ウ ス に cast with す る こ と と し た. Between cast and 4 weeks after the start of に お い て は db/db マ ウ ス に お け る urine protein の 軽 sharper reduction fruit を recognize め た が, cast and を 継 続 し た 12 weeks に よ る long-term investment and で は, db/db マ ウ ス に お い て fat against の raised 悪, urine protein の raised 悪 な ど の influence を recognize め た. <s:1> ため ため, the current <s:1> れら <e:1> phenomenon における sequence explanation を line って る る る.

项目成果

Role of the lysosomal transcription factor TFEB in podocyte injury in diabetic kidney disease.

溶酶体转录因子 TFEB 在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: 臧黎清;島田康人;秋山真一;井上玲子，西裕志，南学正臣;服部晃久，本村鉄平，野村惣一朗，日野雅予，小林弘明，山縣邦弘;Yasuada-Yamahara M.
• 通讯作者: Yasuada-Yamahara M.

リソソーム転写因子TFEBの活性化は糖尿病性腎臓病のポドサイト障害を抑制する

溶酶体转录因子 TFEB 的激活可抑制糖尿病肾病中的足细胞损伤

• 发表时间: 2022
• 作者: 山原 真子;桑形 尚吾;山原 康佑;佐々木 裕紀;金﨑 雅美;久米 真司;前川 聡
• 通讯作者: 前川 聡

『腎生100年』を目指した腎臓基礎研究の課題

以“肾脏寿命100年”为目标的基础肾脏研究面临的挑战

• 发表时间: 2022
• 作者: Zang Liqing;Shimada Yasuhito;Miyake Hideto;Nishimura Norihiro;山原 真子
• 通讯作者: 山原 真子

糖尿病性腎臓病でのポドサイト障害におけるリソソーム転写因子TFEBの役割

溶酶体转录因子 TFEB 在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 山原 真子;久米真司;荒木信一;前川聡
• 通讯作者: 前川聡