リソソームCa2+恒常性維持を介したT細胞老化制御機構の解明

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加齢に伴う老化T細胞の増加は、発がん、易感染性や自己免疫疾患といった老化関連疾患発症の大きなリスクファクターとなる。老化細胞では、リソソームの形態や機能異常が生じていることが報告されているが、細胞老化の誘導に関わるのかについては明らかとなっていない。本研究は、T細胞老化におけるリソソーム内Ca2+放出の役割を解明することで、T細胞老化の制御を介した老化関連疾患の発症予防や新規治療開発のための戦略を提示することを目指している。本年度は、野生型に比べ早期にT細胞老化の特徴を示し、リソソームCa2+量が増加するとともに、オートファジーが減弱する腫瘍抑制因子Menin欠損CD8 T細胞およびCRISPR-Cas9システムを用いた初代CD8 T細胞のin vitroノックアウト系を用いて解析を行った。リソソームCa2+の放出を目的としたCa2+放出チャネルアゴニストを処理したMenin欠損CD8 T細胞では、未処理のCD8 T細胞細胞にくらべ、オートファジーの減弱が回復し、細胞老化形質の誘導が部分的に抑制された。次に、リソソームCa2+の放出障害を目的とした、Ca2+放出チャネルノックアウトCD8 T細胞では、コントロール細胞にくらべ、オートファジーが低下するとともに、細胞老化の特徴が早期に誘導された。これら結果は、リソソームCa2+の放出がT細胞においてオートファジー状態の調節に関わることに加え、細胞老化の制御にも関与する可能性を示している。