リソソームCa2+恒常性維持を介したT細胞老化制御機構の解明

阐明通过维持溶酶体 Ca2+ 稳态控制 T 细胞衰老的机制

• 批准号: 22K07121
• 负责人: 鈴木 淳平
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07121/
• 关键词: T細胞老化; リソソーム; オートファジー; Ca2+

加齢に伴う老化T細胞の増加は、発がん、易感染性や自己免疫疾患といった老化関連疾患発症の大きなリスクファクターとなる。老化細胞では、リソソームの形態や機能異常が生じていることが報告されているが、細胞老化の誘導に関わるのかについては明らかとなっていない。本研究は、T細胞老化におけるリソソーム内Ca2+放出の役割を解明することで、T細胞老化の制御を介した老化関連疾患の発症予防や新規治療開発のための戦略を提示することを目指している。本年度は、野生型に比べ早期にT細胞老化の特徴を示し、リソソームCa2+量が増加するとともに、オートファジーが減弱する腫瘍抑制因子Menin欠損CD8 T細胞およびCRISPR-Cas9システムを用いた初代CD8 T細胞のin vitroノックアウト系を用いて解析を行った。リソソームCa2+の放出を目的としたCa2+放出チャネルアゴニストを処理したMenin欠損CD8 T細胞では、未処理のCD8 T細胞細胞にくらべ、オートファジーの減弱が回復し、細胞老化形質の誘導が部分的に抑制された。次に、リソソームCa2+の放出障害を目的とした、Ca2+放出チャネルノックアウトCD8 T細胞では、コントロール細胞にくらべ、オートファジーが低下するとともに、細胞老化の特徴が早期に誘導された。これら結果は、リソソームCa2+の放出がT細胞においてオートファジー状態の調節に関わることに加え、細胞老化の制御にも関与する可能性を示している。

The increase of T cells associated with aging, development, susceptibility to infection, immune disorders, and aging-related diseases is a major cause of disease. Aging cells are sensitive to changes in morphology and function. This study provides insights into the regulation of Ca2+ release in T cell aging, the prevention of T cell aging, the development of ageing-related diseases, and the development of new therapies. This year, the characteristics of early T cell aging compared with wild-type cells were demonstrated, and the amount of Ca2 + increased and decreased. The tumor inhibitor Menin was used to analyze the in vitro characteristics of early CD8 T cells. Ca2 + release was inhibited by Ca2 + treatment, which impaired CD8 T cells, decreased the recovery of CD8 T cells, and partially inhibited the induction of cellular aging. Second, the release of Ca2 + from the brain is harmful to the development of CD8 T cells, and the characteristics of cell aging are early induction. These results indicate the possibility that Ca2 + release is associated with the regulation of T cell aging and the regulation of cell aging.