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Molecular mechanisms of autophagy against diseases and aging and the operating principle of its regulatory factors

自噬抗疾病和衰老的分子机制及其调控因子的工作原理

基本信息

批准号：
22H04982
负责人：
吉森保
金额：
$ 123.39万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-27 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22H04982/
关键词：
オートファジーリソソーム選択的オートファジー

项目摘要

課題A) オートファジー関連タンパク質LC3は、オートファジー機能および非オートファジー機能があることが報告されており、未だその具体的な機能はわかっていない。LC3の普遍的な作動原理の解明を目的に解析を行なった。本年度は、我々がこれまでに見出した損傷リソソーム修復におけるLC3の非オートファジー機能を中心に解析を行ない、リソソームに局在化したLC3の新たな機能を見出した。また、リソソーム損傷に伴うTFEBの活性化の意義について解析を行なった。課題B) 小胞体ーミトコンドリア接触部位のプロテオミクスなどの方法で得られた隔離膜新生に関わる可能性のある候補因子について、局在解析や遺伝子欠損細胞を用いたオートファジー評価などを行い、オートファゴソーム形成の分子機構の解明に取り組んだ。その結果、ULK1タンパク質複合体の膜局在に関わる因子や、小胞体-オートファゴソームコンタクトサイトに関わる因子を見出し、その詳細な機能解析を行なった。課題C) これまでに同定した選択的オートファジーの関連候補因子について解析を行い、選択的オートファジーの分子機構解明に取り組んだ。本年度は、E3リガーゼであるCUL4複合体が損傷リソソーム特異的オートファジー（リソファジー）に働くことを示し、リソファジーの初期段階の分子機構を明らかにした（Cell Rep, 2022）。また、ゴルジ体選択的オートファジーに関わる因子を同定した。さらに、損傷リソソーム修復機構の解析過程で、リソファジーのみならずミクロオートファジーが修復に関わることを見出した。

Subject A) The function of the link LC3 is different from the function of the link LC 3. The function of the link LC 3 is different from the function of the link LC 3. The function of the link LC 3 is different from the function of the link LC 3. The function of the link LC 3 is different from the function of the link LC 3. LC3's universal operating principle and purpose analysis This year, we have seen the central analysis of the LC3's non-audio functions during the repair of damaged firmware, and the new features of the LC3 in the improvement of firmware. The meaning of TFEB activation is analyzed in detail. Topic B) The method for determining the potential factors for the formation of a new membrane in a cell body is proposed to analyze the molecular mechanism for the formation of a new membrane in a cell body. The results show that the membrane structure of ULK1 complex is related to the factors of cell structure, and the detailed functional analysis of ULK1 complex is performed. Problem C: The correlation candidate factors of the same type of selection are analyzed and the molecular mechanism of the selection is explained. This year, the CUL4 complex has been identified as a molecular mechanism for the early stages of damage control (Cell Rep, 2022). The factors that affect the quality of the product are determined. The analysis process of damage recovery mechanism, recovery mechanism and recovery mechanism are discussed.