３Dゲノム構造変換がもたらす悪性リンパ腫の進展とその分子機構の解明

阐明3D基因组结构转换带来的恶性淋巴瘤进展及其分子机制

• 批准号: 21K08370
• 负责人: 宮崎 和子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08370/
• 关键词: ３Dゲノム構造; がん; 3Dゲノム構造

3Dゲノム構造の変換が癌特有の遺伝子発現プログラムに寄与するのか検討するために、まず、リンパ腫発生モデルマウス(Id2/Id3欠損マウス)から正常細胞、前癌細胞およびリンパ腫細胞を単離し、それぞれの細胞を用いたHi-C実験結果を解析した。正常細胞と前癌細胞および前癌細胞とリンパ腫細胞のPC1 value (主成分解析結果)を比較したところ、3Dゲノム構造がacitveからinactiveまたはその逆に大きく変化した領域(Flipped region)は、正常細胞と前癌細胞とでは僅かしかなくゲノムワイドに構造の変化を殆ど認めない一方、前癌細胞とリンパ腫細胞とではFlipped regionが前者の２０倍もあり、３Dゲノム構造が大きく変容することを見出した。そして、リンパ腫細胞における遺伝子発現の低下が判明していた癌抑制遺伝子Cdkn2aは、前癌細胞とリンパ腫細胞のFlipped region領域近辺に存在していた。そこで、Id2/Id3/Cdkn2aトリプルノックアウト(tKO)マウスを作製しリンパ腫発生を検討した結果、tKOではId2/Id3欠損マウス(dKO)よりも早期に致死的なリンパ腫を発症した。このことより、ゲノム構造が変化したことで癌抑制遺伝子の発現が抑制され異常な増殖に対する抑制ができないことが示唆された。また、正常細胞と前癌細胞および前癌細胞とリンパ腫細胞を用いて、遺伝子発現の活性化の指標となるヒストン修飾(H3K27アセチル化)のChIP-seq解析を行った。このデータを用いて、現在それぞれのスーパーエンハンサー(SE)をROSE(RANK ORDERING OF SUPER-ENHANCERS)ソフトウェアで同定し、解析を進めている。

Three-dimensional (3D) cancer-specific genes were sent to normal cells (Id2/Id3), precancerous cells (PCs) were isolated and analyzed with Hi-C results. The results of principal component analysis (principal component analysis) of PC1 value (principal component analysis) of normal precellular cancer

项目成果

The Evolution of Rag Gene Enhancers and Transcription Factor E and Id Proteins in the Adaptive Immune System.

• DOI: 10.3390/ijms22115888
• 发表时间: 2021-05-31
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6
• 作者: Yoshikawa G;Miyazaki K;Ogata H;Miyazaki M
• 通讯作者: Miyazaki M

Synergistic action between E2A and Notch signal determines the cell fate of T cell versus innate lymphoid cell in the thymus

E2A 和 Notch 信号之间的协同作用决定了胸腺中 T 细胞与先天淋巴细胞的细胞命运

• 发表时间: 2022
• 作者: Akuta Keigo;Fukushima Kentaro;Nakata Keiichi;Hayashi Satoru;Toda Jun;Shingai Yasuhiro;Tsutsumi Kazuhito;Machida Tomohisa;Hino Akihisa;Kusakabe Shinsuke;Doi Yukiko;Fujita Jiro;Kato Hisashi;Maeda Tetsuo;Yokota Takafumi;Tomiyama Yoshiaki;Hosen Naoki;Kashiwag;宮崎和子
• 通讯作者: 宮崎和子

The Interplay Between Chromatin Architecture and Lineage-Specific Transcription Factors and the Regulation of Rag Gene Expression.

• DOI: 10.3389/fimmu.2021.659761
• 发表时间: 2021
• 期刊: Frontiers in immunology
• 影响因子: 7.3
• 作者: Miyazaki K;Miyazaki M
• 通讯作者: Miyazaki M

The Synergic Role of E2A and Notch signaling in T cell lineage-specific enhancer regulome

E2A 和 Notch 信号在 T 细胞谱系特异性增强子调节组中的协同作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Aoyama K;Shinoda D;Suzuki E;Nakajima-Takagi Y;Oshima M;Koide S;Rizq O;Si S;Tara S;Sashida G;Iwama A.;宮崎和子
• 通讯作者: 宮崎和子