転写因子DEC1/2の低酸素応答における新規経路と機能解析

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近年、申請者らは新規転写因子DEC1およびDEC2が低酸素状態で発現誘導されることを見出し、それは、DEC1/2がhypoxia-inducible factor-1(HIF-1)の標的遺伝子であることによることを明らかにして、前年度に報告した。本年度の研究では、DEC1およびDEC2の低酸素応答における生物学的機能の探索を試みた。申請者らは、乳癌細胞においてDEC1が高発現し、DEC2の発現は検出できないレベルであることを見出した。そこで、がん形成および低酸素状態と関連するがんの維持におけるDEC1の役割をin vivoで検討するために、乳腺特異的プロモーター(whey acidic protein (WAP)遺伝子のプロモーター)を用いてDEC1のトランスジェニックマウスの作製を行った。一方、DEC1はT細胞受容体シグナルにより誘導され、その後のT細胞活性化制御に必須であることが示された。また、炎症部位は低酸素状態であり、最近、炎症部位においてT細胞がHIF-1を高発現し、HIF-1が活性化T細胞の細胞死を制御することにより炎症反応に寄与することが示された。抑制性の転写制御因子であるDEC1が、生物個体内でのT細胞の活性化制御機構においてどのような機能を果たすのかを詳細に解析することは、炎症反応における低酸素状態とT細胞の免疫制御機構の解明に非常に重要な役割を担うと考え、生体内でのDEC1を介する低酸素応答の経路を解析することを目的にT細胞特異的にDEC1を発現するトランスジェニックマウスを作製した。これらのマウスの解析を進行させており、本研究で作製したトランスジェニックマウスの解析結果はin vivoにおけるDECの機能解明につながり、本研究成果はその基盤を作ったことにある。