Establishment of the platform for a drug discovery of multiple myeloma by targeting PBK-related signaling pathway

建立针对PBK相关信号通路的多发性骨髓瘤药物研发平台

• 批准号: 21K08426
• 负责人: 太田 明伸
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Aichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08426/
• 关键词: 多発性骨髄腫; PBK; 治療標的分子; セルベースアッセイ; 分子病態; 創薬; ノックアウトマウス

多発性骨髄腫（Multiple myeloma， 以下MM）は形質細胞由来の難治性血液悪性腫瘍である。MMの臨床病態は多彩であり、治療やその効果の予測は難しい。代表者は、MM治療の標的となりうる分子を同定するために、ゲノム編集法や遺伝子発現解析法を用いて新規予後不良因子としてPDZ-binding kinase（以下PBK）を発見した。本研究では、PBKノックアウトマウスを用いた生理学的機能の解明、PBK関連分子の同定、新たな作用機序を有する新規治療薬の創出を目指す方針とした。PBK遺伝子破壊（PBK-KO）マウス組織を用いた包括的遺伝子発現解析によって、PBKの破壊ががん遺伝子の活性を低下させることを見出した。当該がん遺伝子は生理的な代謝活性に対して寄与することも知られており、PBKが生体内で代謝機能に影響を及ぼす可能性が示唆された。また、昨年度に公共のデータベース等を利用したサブ解析から、新規遺伝子X（仮称）を見出した。本年度は、ゲノム編集法によって樹立したFLAGタグノックイン細胞株とZenoTOF7600を用いた高感度質量分析によって、遺伝子Xとタンパク間相互作用を示すDNA組み換え修復関連遺伝子Yの同定に成功した。インビトロにおけるゲノム編集効率評価法を用いてDNA修復能を解析した結果、遺伝子Xを破壊したがん細胞では二本鎖DNA切断後に誘導される相同組換え効率が顕著に減少し、X-Yの相互作用はMM細胞の生存率に寄与する可能性が高いと結論付けた。さらに、1500個の阻害剤ライブラリーを用いた薬剤感受性試験の結果、PBKの高発現は、レナリドミドを含む免疫調節剤投与後の細胞生存率に寄与することから、PBKはMM細胞の薬剤耐性機構に関与する可能性が強く示唆された。

Polygonous bone disease (Multiple myeloma, the following MM) is characterized by its origin, therapeutic hematology, sexual predilection, and dysphagia. The symptoms of MM bed disease are colorful, and the results of treatment are severe. The representative, the MM treatment agent, and the representative of the doctor, the representative, the MM, the representative, the representative, the representative In this study, PBK was used to explain the mechanism of physiology, the molecular structure of PBK was identified, and the sequence of new mechanisms of action was determined according to new regulations. The PBK spool breakage (PBK-KO) was used to analyze the data in the tissue that was included in the computer, and the PBK was found to have low activity. When the generation activity of the child physiology is sent to the doctor to know that the generation machine in the PBK machine can affect the performance and the possibility of infection. In the last year, the public information system was used to analyze the data, and the new specification X (called) was used to analyze the data. This year's compilation method was used to determine the accuracy of the FLAG cell line ZenoTOF7600, which was used to analyze the interaction between the cells of the cell line and the cell line. The results showed that the DNA group was able to repair the cell line Y successfully. The DNA repair method was used to analyze the results. After the DNA was cut off, there was a significant difference in the survival rate of the same tissue. The cell survival rate was significantly higher than that of the MM cell. The results of susceptibility test, PBK test, immune response test, immune response test, immune response

项目成果

Toxicological Risk Assessment and Multi-System Health Impacts from Exposure 1st edition

毒理学风险评估和暴露对多系统健康的影响第一版

• 发表时间: 2021
• 作者: Ekhtear Hossain;Md Wahiduzzaman;Akinobu Ota
• 通讯作者: Akinobu Ota

ゲノム編集法を用いた不死化ヒト中皮細胞株の形質転換に関わる分子機構の解析と悪性中皮腫に対する新規治療標的分子の探索

利用基因组编辑方法分析永生化人间皮细胞系转化的分子机制，寻找恶性间皮瘤新的治疗靶分子

• 发表时间: 2021
• 作者: 太田 明伸;シバスンダラン カルナン;細川 好孝
• 通讯作者: 細川 好孝

Tandem paired nicking法による高精度でDNA損傷反応を誘起しない塩基置換の特性解析

使用串联配对切口方法高精度表征不诱导 DNA 损伤反应的碱基取代

• 发表时间: 2021
• 作者: 小西裕之;兵頭寿典;Md. Lutfur Rahman;Muhammad Nazmul Hasan;三原 優子;Sivasundaram Karnan;太田 明伸;都築 忍;細川 好孝. Tandem paired nicking法による高精度でDNA損傷反応を誘起しない塩基置換の特性解析
• 通讯作者: 細川 好孝. Tandem paired nicking法による高精度でDNA損傷反応を誘起しない塩基置換の特性解析

ＲＡＳ遺伝子変異体癌治療薬

RAS基因突变癌症治疗药物

• 发表时间: 2022

悪性中皮腫の治療薬

恶性间皮瘤的治疗药物

• 发表时间: 2021