Single-cell analysis and identification of inflammatory osteoclasts responsible for the pathophysiology of rheumatoid arthritis

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関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）における多発性関節炎による進行性の関節破壊は、主に炎症性サイトカインが関与している。研究代表者は、RA患者の末梢血単球を炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子：TNF-αとインターロイキン-6：IL-6）で刺激・培養することにより、TNF-αとIL-6誘導性破骨細胞が分化することを世界で初めて報告した。本研究の目的は、研究代表者が同定した新規の炎症性破骨細胞と従来の破骨細胞の相違を明らかにし、炎症性破骨細胞の機能と関節リウマチにおける病的意義を解明することである。当初、炎症性破骨細胞および破骨細胞の分化におけるエピジェネティクス制御の解明についての検討を開始したが、ヒト末梢血からの単球分離では解析するために必要な細胞数が得られないこと、全細胞解析では各培養細胞群が不均一な細胞集団であることから、再現性のある結果が得られず、実験を断念せざるを得ない状況であった。一方、RAの新規治療薬としては、2013年から分子標的薬（細胞内シグナル伝達経路阻害薬）：ヤヌスキナーゼ（Janus kinase：JAK）阻害薬が使用されるようになった。しかし、JAK阻害薬の関節破壊抑制の機序は不明な点が多く、炎症性破骨細胞および破骨細胞の分化誘導能および転写因子への影響については知られていなかった。そこで、研究代表者はRA患者の末梢血から単球を分離し、炎症性破骨細胞と破骨細胞へ分化誘導させる際に生理学的な濃度（10～500 nM）のJAK阻害薬を同時に添加し、炎症性破骨細胞および破骨細胞への分化誘導能に対する影響を調べた。その結果、JAK阻害薬は、RA患者末梢血単球からの炎症性破骨細胞への分化を濃度依存性に抑制したが、破骨細胞への分化を抑制しないことが明らかになった。このことからJAK阻害薬の関節破壊抑制機序の1つには、従来の破骨細胞ではなく、新規の炎症性破骨細胞への分化抑制作用が関与している可能性が示された。