膵β細胞の脂肪毒性に対する脂質代謝賦活化による治療戦略

激活脂质代谢治疗胰腺β细胞脂毒性的策略

• 批准号: 21K08531
• 负责人: 村尾 孝児
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08531/
• 关键词: ABCA1; 脂肪毒性; インスリン分泌; 糖尿病; HDL代謝

今年度は、膵β細胞の脂肪毒性に対するATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)遺伝子発現の役割について検討してきた。これまでの検討でT N F-α、AngiotensinII, OxLDLなどによりABCA1発現が低下し、膵β細胞にコレステロールが沈着し脂肪毒性が惹起される。このような膵β細胞ではグルコース応答性インスリン分泌が低下し、耐糖能異常の原因となっていると考えられる。そこでABCA1遺伝子発現を促進化合物のスクリーニングをおこなった。女性ホルモンがABCA1発現を促進することより、女性ホルモンの代謝産物を網羅的に検討した。その代謝産物の中で、2-Methoxyestradiol(2-ME)がABCA1発現を促進することを見出した。2-MEはABCA1プロモーター活性を増強したが、この効果はPI3K経路を阻害した後に減少した。Aktまたはp110の過剰発現はABCA1プロモーター活性を誘導し、ドミナントネガティブAktは2-ME2によるABCA1プロモーター活性の阻害作用を示した。さらに、2-MEはAktとFoxO1の急速なリン酸化を刺激し、FoxO1の核内蓄積を減少させた。クロマチン免疫沈降法では、FoxO1がABCA1プロモーター領域に結合していることが確認された。ABCA1プロモーター領域のFoxO1結合部位を変異させるか、FoxO1特異的siRNAで処理すると、ABCA1発現に対する2-ME2の効果が失われた。これらの結果から、2-MEはPI3K/Akt/FoxO1経路を介してABCA1発現を促進した。一方、2-MEは膵β細胞内のコレステロール含量を低下させていた。今後は、脂肪毒性を解除し、グルコース応答性インスリ分泌を改善する方策にについて、メカニズムを含めてさらなる検討をおこなう。

This year, the ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) gene was detected in response to lipotoxicity of beta cells. This review reveals that TNF-α, Angiotensin II, and OxLDL are low, ABCA1 is low, and beta cells are depressed, causing lipotoxicity. The reason why the β-cell secretion is low and glucose tolerance is abnormal is examined. ABCA 1 gene discovery is a catalyst for the development of compounds. The expression of ABCA1 in female is promoted by the presence of ABCA1 in female. A metabolite of ABCA1, 2-Methoxyestrediol (2-ME), was found to promote ABCA1 production. 2-ME increases the activity of ABCA 1 and decreases the resistance of PI 3 K. Akt p110 activation induces ABCA 1 activation, and Akt 2-ME2 activation inhibits ABCA 1 activation. In addition, 2-ME stimulates the rapid release of FoxO1 and reduces FoxO1 nuclear accumulation. FoxO1-ABCA-1 immuno-sedimentation method FoxO1 binding site in ABCA1 domain was changed, FoxO1-specific siRNA treatment was performed, and 2-ME2 effect was lost in ABCA1 expression. 2-ME promotes the development of ABCA 1 in the PI 3 K/Akt/FoxO 1 circuit. The content of 2-ME in β-cells was decreased. In the future, fat toxicity will be relieved, and the secretion of fat will be improved.

项目成果

Exendin-4 Increases Scavenger Receptor Class BI Expression via Activation of AMPK/FoxO1 in Human Vascular Endothelial Cells.

• DOI: 10.3390/cimb44110370
• 发表时间: 2022-11-03
• 期刊: CURRENT ISSUES IN MOLECULAR BIOLOGY
• 影响因子: 3.1
• 作者: Lyu, Jingya;Imachi, Hitomi;Fukunaga, Kensaku;Sato, Seisuke;Kobayashi, Toshihiro;Saheki, Takanobu;Japar, Salimah;Iwama, Hisakazu;Matsumura, Yuta;Ozaki, Miyo;Yoshimura, Takafumi;Murao, Koji
• 通讯作者: Murao, Koji