ヒトHDL受容体が担う病態生理学的機能-動脈硬化症および生体防御機構での役割-

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コレステロール逆転送系とHDL受容体末梢に蓄積した余剰のコレステロールはHDLに転送され、肝臓に運ばれてHDL受容体を介して取り込まれ胆汁酸として排泄される。この経路はコレステロール逆転送系とよばれており、HDLはこの経路においてシャトルベクターとして働き抗動脈硬化作用を示すとされている。我々は、単球同様に血小板にCLA-1が発現していること、動脈硬化性疾患を有する患者の血小板ではCLA-1の発現が低下していることを明らかにした。CLA-1が低下している血小板ではコレステロールエステルが血小板内に蓄積し凝集能も亢進しており、血小板におけるCLA-1の発現は生体内のコレステロール逆転送系を表現している可能性を提言している。以上のことより、マウス SR-B1・ヒトCLA-1がコレステロール逆転送系をになう重要な受容体であると考えられる。HDL受容体とスカベンジャー機能アポトーシス細胞認識機構としていくつかの仮説が提言されているが、そのなかでphosphatidylserine(PS)を介するメカニズムが有力視されている。我々はナーシング胸腺上皮細胞におけるアポトーシス細胞認識機構についてCLA-1を中心に検討した。PSを用いた競合実験ではナーシング胸腺上皮細胞によるアポトーシス細胞認識にPSメカニズムが関与することが確認できた。またナーシング胸腺上皮細胞ではスカベンジャー受容体としては、CLA-1のみが発現されていることが判明した。そこでCLA-1に対するantisense oligonucleotideをナーシング胸腺上皮細胞に遺伝子導入し、CLA-1遺伝子の発現を抑制した。このCLA-1が抑制されたナーシング胸腺上皮細胞では、アポトーシス細胞の認識能が抑制されていたが、正常細胞との結合には影響を与えなかった。以上のことによりヒト遺伝子CLA-1は、HDLの受容体としてだけだなく、PSメカニズムが想定されているアポトーシス細胞認識という生体にとって重要な機能にも一役を担っていることが考えられた。