Elucidation of pathophysiology and treatment strategies of peripheral clock disruption

外周时钟紊乱的病理生理学和治疗策略的阐明

• 批准号: 21K08550
• 负责人: 安藤 仁
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08550/
• 关键词: 生活習慣病; 生体リズム; 体内時計; 時計遺伝子; 肝; GLP-1; 肥満; ２型糖尿病

近年、末梢体内時計の障害は生活習慣病の一因であることが明らかになった。すなわち、肝や脂肪組織など各臓器の個々の細胞には体内時計（末梢時計）が備わっていること、それらの細胞内体内時計が発振する生理機能の日内リズムは生体の恒常性維持に重要であること、そのため、不適切な生活習慣や遺伝的要因による体内時計の障害は２型糖尿病、脂肪肝、高血圧などをもたらすことが判明した。そこで本研究は、われわれが見出した体内時計制御薬であるGLP-1受容体作動薬の作用機構を解明し、末梢時計障害の治療基盤を確立することを目的とした。令和3年度は、正常マウスにGLP-1受容体作動薬エキセナチドを腹腔内に反復投与し、投与時刻と肝の体内時計との関係を調べた。活動期の開始時にのみ給餌を行う時刻制限給餌下では、エキセナチドの投与時刻にかかわらず、エキセナチドは体内時計の位相に影響しなかったが、活動期の開始時に投与した場合には振幅が増大した。一方、休息期にのみ給餌を行う時刻制限下では、エキセナチドを活動期の開始時に投与した場合には明確に食餌による位相変化を抑制し、休息期の開始時に投与した場合には食餌の同調作用を増強した。これらのことから、GLP-1受容体作動薬が体内時計におよぼす影響は投与時刻依存的であり、活動期開始時の投与が生理的であることが判明した。令和4年度は、GLP-1受容体作動薬が生体内のどの部位に作用しているかを検討するため、Nestinプロモーター制御下でGLP-1受容体を欠損するマウスを作製しエキセナチドを投与した。このマウスでは中枢神経特異的なGLP-1受容体欠損が認められ、エキセナチドによる肝の体内時計制御作用はほぼ消失した。したがって、GLP-1受容体作動薬は中枢神経に作用することにより肝の体内時計を制御することが判明した。

近年来，据透露，外围内部时钟中的疾病是与生活方式有关的疾病的一个因素。换句话说，每个器官中的单个细胞（例如肝脏和脂肪组织）具有内部时钟（外围时钟），并且从这些内部时钟中振荡的生理功能的内部节奏对于维持体内体内稳态很重要。因此，已经发现，由于不适当的生活方式习惯和遗传因素而导致的内部时钟受损会导致2型糖尿病，脂肪肝和高血压。因此，这项研究旨在阐明GLP-1受体激动剂的作用机理，这是我们发现的生物钟调节剂，并为外围时钟疾病建立了治疗基础。在2021年，正常小鼠腹膜内反复给予GLP-1受体激动剂亚肠膜，以检查给药时间与肝脏内部时钟之间的关系。在时间限制的饲料下，只有活性阶段的开始，艾艾替尼对内部时钟的阶段没有影响，而不管艾塞那肽的给药时间如何，但是在活动阶段开始时施用时幅度会增加。另一方面，在时间限制下，仅在剩余期间进食时，在活动阶段开始时进行了艾替尼，并且在剩余时间开始时给予艾塞那肽时，由于饮食的饮食变化明显抑制，在剩余时间开始时进行饮食调节效应。这些发现表明，GLP-1受体激动剂对内部时钟的影响取决于给药时间，并且在活动阶段开始时给药是生理的。在2022年，为了研究体内GLP-1受体激动剂作用的哪些位点，在Nestin启动子的控制下产生了缺乏GLP-1受体的小鼠并给药。该小鼠显示中枢神经系统特异性的GLP-1受体缺乏症，并且几乎消除了肝脏的内部时钟控制效果。因此，发现GLP-1受体激动剂通过作用于中枢神经系统来调节肝内时钟。

项目成果

時間薬理学・時間治療の現状

时间药理学和时间疗法的现状

• 发表时间: 2021
• 作者: 桶川晃;和田努;北村楓花;小野木康弘;渡邊愛理;富田淳也;恒枝宏史;笹岡利安;安藤 仁
• 通讯作者: 安藤 仁

体内時計を考慮した薬物治療

考虑生物钟的药物治疗

• 发表时间: 2021
• 作者: 笹岡利安;恒枝宏史;和田努;安藤 仁
• 通讯作者: 安藤 仁

時間治療と体内時計治療

时间疗法和生物钟疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: Takeuchi Yuki;Mizukami Hiroki;Kudoh Kazuhiro;Osonoi Sho;Sasaki Takanori;Kushibiki Hanae;Ogasawara Saori;Hara Yutaro;Igawa Akiko;Pan Xuekai;Yamada Takahiro;Yamazaki Keisuke;Mikami Tatsuya;Daimon Makoto;Yagihashi Soroku;Hakamada Kenichi;Nakaji Shigeyuki;安藤 仁
• 通讯作者: 安藤 仁

朝食の時刻が深部体温の日内リズムに与える影響 朝食欠食者がたまに朝食を摂るのはいいことなのか？

早餐时间对核心体温昼夜节律的影响 不吃早餐的人偶尔吃一次早餐有好处吗？

• 发表时间: 2022
• 作者: Uchida C;Mizukami H;Hara Y;Saito T;Umetsu S;Igawa A;Osonoi S;Kudoh K;Yamamoto H;Yagihashi S;Hakamada K;安藤 仁
• 通讯作者: 安藤 仁