NAFLDおよび耐糖能異常における肝血管内皮細胞由来分枝アミノ酸の意義

2021年度に引き続き、肝血管内皮細胞におけるカルパイン依存的なアミノ酸産生が脂肪肝形成に及ぼす影響を、主にモデル動物を用いて検討した。calpain-s1はcalpain-1、calpain-2に共通の調節性サブユニットである。野生型マウスに高脂肪食を負荷すると、肝血管内皮細胞にcalpain-s1発現が誘導され、肝臓の中性脂肪蓄積を誘導した。Tie2プロモーターを用いて血管内皮細胞のcalpain-s1遺伝子をノックアウト(KO)したところ、肝臓の中性脂肪蓄積が抑制された。calpain-s1 KOマウスの肝臓のロイシン、イソイロイシン含有量は、野生型に比し有意に低下していた。野生型マウスから単離した培養肝血管内皮細胞を高グルコースで刺激すると、アミノ酸遊離が増加したが、calpain-s1 KOマウス由来細胞では全く増加しなかった。高脂肪食負荷マウスにL-アミノ酸トランスポーター阻害剤であるJPH203を投与すると、calpain-s1 KOマウスと同程度に肝臓の中性脂肪蓄積が抑制された。野生型マウスに高脂肪食を負荷すると、肝臓の脂肪蓄積促進因子であるsterol regulatory element binding protein1 (SREBP1)ならびにSREBP1の活性化因子であるS6キナーゼが活性化されたが、calpain-s1 KOマウスではこれらの活性化が抑制された。以上より、高グルーコースや脂肪食負荷により、肝血管内皮細胞のカルパインが活性化され、ロイシンなどのアミノ酸遊離が増加し、肝細胞に取り込まれたアミノ酸がS6キナーゼならびにSREBP1を活性化し脂肪蓄積が促進されることが示された。

2021年度に引き続き、肝血管内皮細胞におけるカルパイン依存的なアミノ酸産生が脂肪肝形成に及ぼす影響を、主にモデル動物を用いて検討した。calpain-s1はcalpain-1、calpain-2に共通の調節性サブユニットである。野生型マウスに高脂肪食を負荷すると、肝血管内皮細胞にcalpain-s1発現が誘導され、肝臓の中性脂肪蓄積を誘導した。Tie2プロモーターを用いて血管内皮細胞のcalpain-s1遺伝子をノックアウト(KO)したところ、肝臓の中性脂肪蓄積が抑制された。calpain-s1 KOマウスの肝臓のロイシン、イソイロイシン含有量は、野生型に比し有意に低下していた。野生型マウスから単離した培養肝血管内皮細胞を高グルコースで刺激すると、アミノ酸遊離が増加したが、calpain-s1 KOマウス由来細胞では全く増加しなかった。高脂肪食負荷マウスにL-アミノ酸トランスポーター阻害剤であるJPH203を投与すると、calpain-s1 KOマウスと同程度に肝臓の中性脂肪蓄積が抑制された。野生型マウスに高脂肪食を負荷すると、肝臓の脂肪蓄積促進因子であるsterol regulatory element binding protein1 (SREBP1)ならびにSREBP1の活性化因子であるS6キナーゼが活性化されたが、calpain-s1 KOマウスではこれらの活性化が抑制された。以上より、高グルーコースや脂肪食負荷により、肝血管内皮細胞のカルパインが活性化され、ロイシンなどのアミノ酸遊離が増加し、肝細胞に取り込まれたアミノ酸がS6キナーゼならびにSREBP1を活性化し脂肪蓄積が促進されることが示された。