免疫モニタリングによる上部消化管がん腫瘍免疫応答機序の解明と個別化治療の確立

通过免疫监测阐明上消化道肿瘤的肿瘤免疫反应机制并建立个体化治疗

• 批准号: 21K08776
• 负责人: 牧野 知紀
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08776/
• 关键词: イムノスコア; 三次リンパ様構造; 食道癌; 癌免疫微小環境; 免疫モニタリング; 胃癌; 腫瘍免疫応答; がん免疫微小環境

研究計画のうち(A)がん局所の免疫モニタリングの内容としては、抗腫瘍効果の主役を担う腫瘍浸潤Tリンパ球(TIL)を定量化する客観的な評価法「Immunoscore」 (切除標本の免疫組織染色により腫瘍中心・辺縁部で各CD3、CD8陽性Tリンパ球陽性細胞数を測定しスコアを算出)に着目し、このImmunoscoreが術前無治療食道癌300例の予後および術前化学療法の治療効果予測に極めて有用である可能性が示唆された(Noma T, Makino T, et al. Ann Surg 2021)。さらに腫瘍辺縁に存在し主にB細胞を中心に構成される三次リンパ様構造(TLS)に着目し、その中でも成熟度の高度(secondary TLS)または中等度(primary TLS)のTLSが食道癌根治術を受けた316例の予後および免疫チェックポイント分子阻害薬(ICI)の治療効果予測における有用なバイオマーカーとなることを見出した(Hayashi Y, Makino T, et al. Br J Cancer 2023)。一方で研究計画(B)の全身免疫モニタリングについては、食道癌ICI治療を受けた62症例の経時的な末梢血サンプルおいてがん抗原に対する自己抗体の網羅的測定を完了しており、現在は臨床データとの相互性を解析中である。また、同症例において免疫チェックポイント阻害剤(Nivolumab)投与前後でNivolumab(IgG4)が結合した末梢血TおよびB細胞の各表面マーカー発現解析では、Nivolumab投与1週間後にとくにPD-1+CD8細胞におけるCD103, Ki-67,LAG-3といった各分子発現が有意に上昇することを確認した。現在は治療効果・予後を含めた臨床データとの関連性の解析をすすめている。

The research plan (A) includes the contents of all immune response programs, the main function of anti-tumor effect, and the quantitative evaluation method of tumor infiltration T lymphocyte (TIL). The number of CD3 and CD8 positive T cells in the tumor center and the peripheral part of the tumor was determined by immunohistochemical staining of excised plums. The results of 300 cases of esophageal cancer untreated before operation and the prediction of the therapeutic effect of preoperative chemotherapy were evaluated (Noma T, Makino T, et al. Ann Surg 2021). In addition, there are three different types of structures (TLS) in the middle of the body, and the maturity of the body is very high.(secondary TLS) Moderate TLS (primary TLS) was used in 316 patients undergoing radical esophageal cancer surgery, and the prediction of therapeutic effects of ICI was reported (Hayashi Y, Makino T, et al. Br J Cancer 2023). In the first study, the systemic immune response of 62 patients with esophageal cancer treated with ICI was analyzed. In the same case, the binding of nivolumab(IgG4) to peripheral blood T cells and B cells was detected before and after administration of nivolumab, and the expression of CD103, Ki-67,LAG-3 was detected in PD-1 + CD8 cells 1 week after administration of Nivolumab. The analysis of the relationship between the treatment and the future

项目成果

Density and maturity of peritumoral tertiary lymphoid structures in oesophageal squamous cell carcinoma predicts patient survival and response to immune checkpoint inhibitors.

• DOI: 10.1038/s41416-023-02235-9
• 发表时间: 2023-06
• 期刊: BRITISH JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 8.8
• 作者: Hayashi, Yoshinori;Makino, Tomoki;Sato, Eiichi;Ohshima, Kenji;Nogi, Yuya;Kanemura, Takashi;Honma, Keiichiro;Yamashita, Kotaro;Saito, Takuro;Tanaka, Koji;Yamamoto, Kazuyoshi;Takahashi, Tsuyoshi;Kurokawa, Yukinori;Miyata, Hiroshi;Nakajima, Kiyokazu;Wada, Hisashi;Morii, Eiichi;Eguchi, Hidetoshi;Doki, Yuichiro
• 通讯作者: Doki, Yuichiro

食道癌における腫瘍浸潤リンパ球の新規評価法(Immunoscore)と予後の検討

食管癌肿瘤浸润淋巴细胞新评价方法（免疫评分）及预后检查

• 发表时间: 2021
• 作者: 野間俊樹;牧野知紀;山﨑誠;山下公太郎;田中晃司;西塔拓郎;山本和義;黒川幸典;中島清一;江口英利;土岐祐一郎
• 通讯作者: 土岐祐一郎

食道癌における腫瘍周囲三次リンパ様構造は長期予後および免疫治療効果を予測する

食管癌瘤周三级淋巴结构预测长期预后和免疫治疗疗效

• 发表时间: 2023
• 作者: 林芳矩;牧野知紀;山下公太郎;田中晃司;西塔拓郎;山本和義;高橋剛;黒川幸典;中島清一;江口英利;土岐祐一郎
• 通讯作者: 土岐祐一郎

食道癌における腫瘍浸潤TおよびBリンパ球の臨床病理学的意義

食管癌肿瘤浸润T淋巴细胞和B淋巴细胞的临床病理意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 林芳矩;牧野知紀;山下公太郎;西塔拓郎;田中晃司;山本和義;高橋剛;黒川幸典;中島清一;江口英利;土岐祐一郎
• 通讯作者: 土岐祐一郎