光遺伝学を利用した青斑核ニューロン制御による全身麻酔薬作用機序の解明

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全身麻酔薬の作用機序を解明するために、睡眠・覚醒と密接な関わりを持つ“青斑核”を起始核とするノルアドレナリン（NA）ニューロンに着目した。近年、青斑核ニューロンが一様ではなく、NAニューロン以外にGABA（gammaAminobutyric acid）ニューロンを含み、相互作用していることが明らかになったことから、GABAニューロンとNAニューロンとの相互の関係性が、全身麻酔薬の作用機序に大きく関与しているのではないかと考えた。そこで、全身麻酔時の青斑核NA/GABAニューロンの活動が果たす機能的役割とそれぞれの神経の相互関連性を、光遺伝学的手法を用いて解明することを目的とした。初年度にNAニューロン特異的プロモーターPRSx8下でチャネルロドプシン・アーキロドプシンを発現するアデノ随伴ウイルスを作製し、青斑核ニューロンに特異的に発現することを確認できたため、当該年度は発現させたマウスを用いてin vivoで麻酔薬の作用機序を検討した。全身麻酔薬としてセボフルラン及びプロポフォールを用いた。AAV発現動物にあらかじめ脳波記録電極を埋め込み、覚醒状態から連続して行動と脳波を記録することに成功した。青斑核NAニューロンを活性化させると全身麻酔薬投与時の就眠時間は変化しなかったが、覚醒までの時間は有意に短縮した。特に、セボフルランよりもプロポフォール麻酔からの回復時間が著名に短縮した。同時に行った脳波解析ではNAニューロン活性化により覚醒方向の成分が有意に増加した。