肺高血圧発症における内皮選択的ずり応力反応転写因子ATOH8の役割

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本年度は、モノクロタリン誘起肺高血圧モデル（MCT）について検討した。モノクロタリン６０ｍｇ/ｋｇ皮下注後２１日後に検討した。対照群に比し、ＭＣＴでは、右心室収縮期圧が高く, 平均肺動脈圧が高く（４０ｍｍHg　vs。１８ｍｍHg）、心拍出量、大動脈圧に差を認めず、右心室肥大を認めた。肺組織でのATOH8の発現を、ホモゲナイズした全肺組織に対するPCRで検討したところ、MCT肺高血圧ラットでは、対象群に比し、有意な低下を認めた。肺高血圧では、ATOH８の発現が低下していると予測したが、MCT肺高血圧ラットでは、ｍRNAレベルでの低下が確認できた。ATOH8（human atonal homolog 6, Hath6と同義）は、内皮選択的ずり応力反応転写因子であり、bone morphogenetic protein(BMP)で誘導される転写因子である。BMPの受容体（BMPR２）変異は、肺高血圧に伴う場合があるため、BMPの作用が低下していれば、ATOH8の発現も低下することが予想される。つまり、BMPの肺高血圧に対する影響は、ATOH8の発現を介する可能性がある。我々はこれまで、ATOH8欠損マウスでは、慢性低酸素暴露による肺高血圧の発症が増強することを報告した（Science Signaling 2019）。このことから、ATOH８の発現低下が肺高血圧発症もしくは増強に関与すると推測される。今年度は、マウスにおける低酸素暴露による肺高血圧に加えて、ラットにおけるモノクロ手リン誘起肺高血圧においても、ATOH8が関与する可能性が示唆された。