難治性SPACIA1依存的関節リウマチのバイオマーカー探索と薬剤標的の検討

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当研究室で同定した関節リウマチ（RA）滑膜細胞増殖に関わる新規因子SPACIA1の発現抑制がG1期細胞周期因子CDK6を介してTNFα誘導性滑膜線維芽細胞増殖を顕著に抑制することをすでに報告してきた。本年度は研究計画の研究 ① 「マウス重症RAモデルにおける、SPACIA1機構の抑制と既存薬併用効果の実証」の３つの検討のうち、「CDK6遺伝子欠損と生物学的製剤の効果検証」について実施した。全身性のCDK6遺伝子欠損マウスに対してコラーゲン誘導関節炎（CIA）を適用したところ、この遺伝子欠損は予想以上に抗炎症作用を示し、CIAをほとんど発症しないか、わずかに指に炎症が認められる程度で、骨破壊のような重篤な症状は観察されなかった（そのため抗TNFα製剤（エタネルセプト）との併用による更なる効果は観察不可能だった）。乳がん治療に利用されているCDK4/6阻害剤（パルボシクリブ）のように両因子を阻害せずとも、CDK6のみ標的とすることでCIAは抑制可能であることを実証した。また昨年度、有意差が認められなかった「CDK6阻害薬と生物学的製剤の効果検証」についても条件検討を重ね、両薬剤の有意な併用効果を実証することができた。CDK6は単独の抗リウマチ薬標的として期待できる。さらに研究 ② 「SPACIA1依存的ヒト重症RAのバイオマーカーの探索」についても検討した。培養滑膜細胞においてSPACIA1遺伝子発現をsiRNAにより抑制したところ、血中因子のエンドセリン１の発現低下が観察された。しかしながらSPACIA1によるエンドセリン１ mRNAの安定化は観察されず、間接的な変化と考えられた。今後は様々な重症度のCIAマウスにおいてSPACIA1発現とエンドセリン１の血中濃度の相関関係を観察していきたい。