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難治性SPACIA1依存的関節リウマチのバイオマーカー探索と薬剤標的の検討

难治性 SPACIA1 依赖性类风湿性关节炎的生物标志物搜索和药物靶点研究

基本信息

批准号：
21K09286
负责人：
藤井亮爾
金额：
$ 2.66万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09286/
关键词：
関節リウマチコラーゲン誘導関節炎 SPACIA1 CDK6

项目摘要

当研究室で同定した関節リウマチ（RA）滑膜細胞増殖に関わる新規因子SPACIA1の発現抑制がG1期細胞周期因子CDK6を介してTNFα誘導性滑膜線維芽細胞増殖を顕著に抑制することをすでに報告してきた。本年度は研究計画の研究 ① 「マウス重症RAモデルにおける、SPACIA1機構の抑制と既存薬併用効果の実証」の３つの検討のうち、「CDK6遺伝子欠損と生物学的製剤の効果検証」について実施した。全身性のCDK6遺伝子欠損マウスに対してコラーゲン誘導関節炎（CIA）を適用したところ、この遺伝子欠損は予想以上に抗炎症作用を示し、CIAをほとんど発症しないか、わずかに指に炎症が認められる程度で、骨破壊のような重篤な症状は観察されなかった（そのため抗TNFα製剤（エタネルセプト）との併用による更なる効果は観察不可能だった）。乳がん治療に利用されているCDK4/6阻害剤（パルボシクリブ）のように両因子を阻害せずとも、CDK6のみ標的とすることでCIAは抑制可能であることを実証した。また昨年度、有意差が認められなかった「CDK6阻害薬と生物学的製剤の効果検証」についても条件検討を重ね、両薬剤の有意な併用効果を実証することができた。CDK6は単独の抗リウマチ薬標的として期待できる。さらに研究 ② 「SPACIA1依存的ヒト重症RAのバイオマーカーの探索」についても検討した。培養滑膜細胞においてSPACIA1遺伝子発現をsiRNAにより抑制したところ、血中因子のエンドセリン１の発現低下が観察された。しかしながらSPACIA1によるエンドセリン１ mRNAの安定化は観察されず、間接的な変化と考えられた。今後は様々な重症度のCIAマウスにおいてSPACIA1発現とエンドセリン１の血中濃度の相関関係を観察していきたい。

When the laboratory established a new regulation factor SPACIA1 to inhibit G1 cell cycle factor CDK6 and TNFα-induced synovial cell proliferation, it was reported that SPACIA1 was involved in inhibiting synovial cell proliferation. This year, the research plan includes three parts: (1)"Severe RA syndrome, SPACIA1 mechanism inhibition and evidence of existing drug effects," and (2)"CDK6 gene deficiency and evidence of biological drug effects." Systemic CDK6 gene deficiency indicates anti-inflammatory effects, CIA gene deficiency indicates the degree of inflammation, and the degree of inflammation indicates the degree of inflammation. The symptoms of bone fracture are not detected. The use of CDK4/6 inhibitors in breast cancer therapy has been shown to inhibit the development of breast cancer. Last year, the study of the effects of CDK6 inhibitors and biological agents was carried out in the context of the study of conditions and the study of the effects of the combination of CDK6 inhibitors and biological agents. CDK6 is an independent anti-corruption tool. This study was conducted on the topic of "SPACIA1-dependent severe RA". The expression of SPACIA1 gene in cultured synovial cells was inhibited by siRNA, and the expression of SPACIA 1 gene was decreased. SPACIA1 mRNA is a stable, indirect, and stable protein. In the future, the correlation between the severity of CIA and SPACIA1 was investigated.