Elucidation of the multi-step carcinogenesis mechanism in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma

阐明Xp11.2易位肾细胞癌的多步致癌机制

基本信息

批准号：
21K09374
负责人：
神波大己
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09374/
关键词：
転座型腎細胞癌多段階発癌機構 mediator complex

项目摘要

Xp11.2転座腎細胞癌は、転座によりX染色体上の転写因子TFE3 が融合遺伝子を形成し、恒常活性型の転写因子として機能することで生じる腎細胞癌である。我々は腎臓特異的融合TFE3(PRCCTFE3)発現マウスを作製することで、融合TFE3が腎細胞癌を発生させる事を世界に先駆けて明らかにした。一方で融合TFE3は、ヒト腎臓近位尿細管由来のHK2細胞やヒト胎児腎由来HEK293細胞に発現誘導させると細胞増殖を抑制する。個体においてがん遺伝子として働く融合TFE3が、どのようにこの細胞増殖抑制を乗り越えて発がんを惹き起こすのか、そのメカニズムは不明である。そこで本研究ではCRISPR/Cas9システムによるゲノムワイドスクリーニングを行い、融合TFE3による細胞増殖抑制の迂回に必要な遺伝子変化を同定する事で、Xp11.2転座腎細胞癌の発がん機構を解明する事を目標に研究を推進している。令和4年度はCRISPR/Cas9を安定的に発現するPRCC-TFE3発現誘導可能なHK2細胞を用いたゲノムワイドスクリーニングを行い、融合遺伝子TFE3発現後の細胞増殖を抑制する候補遺伝子としてCCNCを同定した。CCNCはmediator complexの構成因子であり、同様にmediator complexの構成要素であるCDK8/19の特異的阻害剤を用いても融合遺伝子TFE3発現後の細胞抑制を回避することを確認した。以上からmediator complexは転写因子TFE3が転座により恒常活性型となった後の特異的な転写制御に関与していると考えられる。

XP11.2易位肾细胞癌是一种肾细胞癌，当X染色体上的转录因子TFE3上的转录因子TFE3通过易位并用作稳态活性转录因子而形成融合基因。我们首先能够揭示Fusion TFE3可以通过产生肾脏特异性融合TFE3（PRCCTFE3）来引起肾细胞癌。另一方面，融合TFE3在源自胚胎肾脏的近端小管和HEK293细胞的HK2细胞中抑制细胞增殖。尚不清楚这种抑制细胞生长并导致癌变的融合TFE3（在个体中充当癌基因）的机制是未知的。因此，这项研究是为了阐明XP11.2易于使用CRISPR/CAS9系统进行全基因组筛查的XP11.2易位的肾细胞癌的癌变的目的，并识别通过融合TFE3绕过细胞增殖所需的遗传变化。在2022年，使用可以诱导PRCC-TFE3表达的HK2细胞进行全基因组筛查，该细胞稳定地表达CRISPR/CAS9，CCNC被鉴定为候选基因，该基因抑制融合基因TFE3表达后抑制细胞增殖的候选基因。 CCNC是介体复合物的组成部分，可以证实，使用介质复合物的组成部分CDK8/19的特定抑制剂，可以避免在表达融合基因TFE3后细胞抑制。从以上，可以认为，由于转运，转录因子TFE3成为一种组成型活性形式后，介体复合物参与了特定的转录调节。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

t(6; 11) renal cell carcinoma. A case report successfully diagnosed by using fluorescence in situ hybridization.

DOI：
10.1002/iju5.12353
发表时间：
2021-11
期刊：
IJU case reports
影响因子：
0
作者：
Nishizawa H;Baba M;Furuya M;Kato I;Kurahashi R;Honda Y;Mikami Y;Nagashima Y;Eto M;Kamba T
通讯作者：
Kamba T

Xp11.2転座型腎細胞癌多段階発がん機構の解明

Xp11.2易位型肾细胞癌多步致癌机制的阐明