Elucidation of the multi-step carcinogenesis mechanism in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma

阐明Xp11.2易位肾细胞癌的多步致癌机制

• 批准号: 21K09374
• 负责人: 神波 大己
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09374/
• 关键词: 転座型腎細胞癌; 多段階発癌機構; mediator complex

Xp11.2転座腎細胞癌は、転座によりX染色体上の転写因子TFE3 が融合遺伝子を形成し、恒常活性型の転写因子として機能することで生じる腎細胞癌である。我々は腎臓特異的融合TFE3(PRCCTFE3)発現マウスを作製することで、融合TFE3が腎細胞癌を発生させる事を世界に先駆けて明らかにした。一方で融合TFE3は、ヒト腎臓近位尿細管由来のHK2細胞やヒト胎児腎由来HEK293細胞に発現誘導させると細胞増殖を抑制する。個体においてがん遺伝子として働く融合TFE3が、どのようにこの細胞増殖抑制を乗り越えて発がんを惹き起こすのか、そのメカニズムは不明である。そこで本研究ではCRISPR/Cas9システムによるゲノムワイドスクリーニングを行い、融合TFE3による細胞増殖抑制の迂回に必要な遺伝子変化を同定する事で、Xp11.2転座腎細胞癌の発がん機構を解明する事を目標に研究を推進している。令和4年度はCRISPR/Cas9を安定的に発現するPRCC-TFE3発現誘導可能なHK2細胞を用いたゲノムワイドスクリーニングを行い、融合遺伝子TFE3発現後の細胞増殖を抑制する候補遺伝子としてCCNCを同定した。CCNCはmediator complexの構成因子であり、同様にmediator complexの構成要素であるCDK8/19の特異的阻害剤を用いても融合遺伝子TFE3発現後の細胞抑制を回避することを確認した。以上からmediator complexは転写因子TFE3が転座により恒常活性型となった後の特異的な転写制御に関与していると考えられる。

Xp11.2 renal cell carcinoma is a gene that forms fusion genes and functions as a transcription factor on the X chromosome. We are the first in the world to develop renal cell carcinoma with renal-specific fusion TFE3(PRCCTFE3). A fusion of TFE3 and HEK 2 cells derived from proximal urinary tubules and HEK293 cells was induced and inhibited. The cell growth inhibition of the individual is unknown. Therefore, this research will also determine the genetic changes necessary for the implementation of CRISPR/Cas9 technology and the circuitous suppression of cell proliferation by fusing TFE3, and advance research aimed at understanding the mechanism for the development of Xp11.2 renal cell carcinoma. In 2010 and 2014, PRCC-TFE3 expression was induced by CRISPR/Cas9 stable development, and candidate genes were identified by CCNC to inhibit cell proliferation after fusion gene TFE3 expression. CCNC confirms that CDK8/19 is a specific inhibitor of mediator complex components and that it avoids cytosuppression after fusion protein TFE3 development. The above mediator complex is composed of a constant active type and a specific type of inhibitor.

项目成果

t(6; 11) renal cell carcinoma. A case report successfully diagnosed by using fluorescence in situ hybridization.

• DOI: 10.1002/iju5.12353
• 发表时间: 2021-11
• 期刊: IJU case reports
• 作者: Nishizawa H;Baba M;Furuya M;Kato I;Kurahashi R;Honda Y;Mikami Y;Nagashima Y;Eto M;Kamba T
• 通讯作者: Kamba T

Xp11.2転座型腎細胞癌多段階発がん機構の解明

Xp11.2易位型肾细胞癌多步致癌机制的阐明

• 发表时间: 2022
• 作者: 宗修平;俵史子;山口和香佐;宮野奈緒美;村林奈緒;西澤秀和
• 通讯作者: 西澤秀和

CRISPR/Cas9ゲノムワイドスクリーニングを用いた転座型腎細胞癌の発がん機構の解明

利用CRISPR/Cas9全基因组筛选阐明易位型肾细胞癌的致癌机制

• 发表时间: 2023
• 作者: 西澤秀和;舟崎慎太郎;元島崇信;矢津田旬二;馬場理也;神波大己
• 通讯作者: 神波大己

Xp11.2転座腎細胞癌多段階発がん機構の解明

Xp11.2易位肾细胞癌多步致癌机制的阐明

• 发表时间: 2022
• 作者: Tanaka H;Tokuhiro K;西澤秀和
• 通讯作者: 西澤秀和