Roles of tissue degenerative tansscriptional reprogramming in the evolution of head and neck cancer

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本研究は“発がん性環境因子により引き起こされる頭頸部癌は、癌抑制遺伝子変異によるブレーキの失活状況を利用し、転写リプログラミングをエンジンとしてドライブする癌である”という仮説に立脚している。頭頸部癌のアクセル候補、YAP1の活性化により４週間で100%癌化をおこす遺伝子改変マウスモデルの作成に成功し（Sci Adv 2020;6(12):eaay3324）、マウス腫瘍・細胞、人頭頸部癌細胞・標本による統合的なepigenetics解析を、多施設共同研究（東京大学定量生命科学研究所・九州大学医科学分野・ブリティシュコロンビア大学）により強力に推進してきたが、本年度からUCSD及び千葉大学分子腫瘍学教室との共同研究も開始した。YAP1誘発マウス発がんは遺伝子変異によらないepigenetic carcinogenesisであり、super enhancer hypomethylationが重要な役割を果たしていることを見出した。ヒト頭頸部癌細胞・標本の解析から、発癌フェーズにおいては、YAP1は頭頸部扁平上皮のmaster transcription factor である、FOXM1、ΔNp63を、進展フェーズではPITX2をパートナー転写因子とすることが示唆された。YAP1はsuper enhancer(SE)の形成に必須の因子であり、頭頸部発癌に関与する代表的なサイトカインであるIL6を標的としておりfeed-forward loopの存在が示唆されている。さらに同一症例の正常・癌・リンパ節転移の解析からリンパ節転移に関連すると思われるYAP1associated SEのclusterの同定に成功した。頭頸部癌のリンパ節転移に重要な役割を果たすことが報告されているpartial EMT遺伝子の発現をYAP1・PITX2が制御していることを見出した。さらにpartial EMTに深く関与する癌線維芽細胞（CAF）の誘導にもYAP1が関連していることが明らかになった。