Decoding the molecular principles underlying tumor-suppressive or oncogenic properties of large non-coding RNAs

解读大非编码 RNA 的肿瘤抑制或致癌特性的分子原理

基本信息

  • 批准号:
    299175676
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    德国
  • 项目类别:
    Research Fellowships
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    德国
  • 起止时间:
    2014-12-31 至 2017-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Decoding the molecular principles underlying tumor-suppressive or oncogenic properties of large non-coding RNAs. One of the most intriguing questions in current genome biology concerns the functional role of large non-coding RNAs (lncRNAs). LncRNAs show remarkable tissue specific expression, clear patterns of conservation and gene-like chromatin signatures. Importantly, individual lncRNAs are emerging as powerful regulators of tumorigenic events and can thus be classified as tumor suppressors or oncogenes. In contrast to their regulatory importance, mechanistic understanding of their oncogenic or tumor-suppressive properties is lacking. A key prerequisite to reveal the molecular principles underlying lncRNA function is the detailed knowledge of their protein-binding partners. Here, I utilize RNA antisense purification followed by quantitative mass spectrometry to identify the direct protein-binding partners of two tumor-suppressive and two oncogenic lncRNAs. Following identification of specific protein binders, I will use crosslinking and immunoprecipitation to map their RNA binding sites. Harnessing this information, I will systematically classify captured protein interactions into functionally essential and non-essential interactions. I will mutate distinct protein binding domains within lncRNAs and monitor known lncRNA-driven changes in the tumorigenic potency of respective cells. Thus, I will be able to connect lncRNA-dependent tumorigenic phenotypes to the specific recruitment of a distinct set of protein regulators to each lncRNA. This research will illuminate the molecular components that mediate oncogenic or tumor-suppressive lncRNA properties and further reveal important design principles of these regulators. Exploiting these insights, I will build synthetic lncRNA replacement constructs based on functionally important protein interaction domains and test if these constructs retain desired regulatory activities (e.g. tumor-suppressive activity). I envision that this approach will open the door for novel RNA-based therapeutic strategies and transform our understanding of lncRNA-mediated gene regulation in cancer biology.
解码大的非编码RNA的肿瘤抑制或致癌特性的分子原理。当前基因组生物学中最有趣的问题之一涉及大型非编码RNA(lncRNA)的功能作用。LncRNA显示出显著的组织特异性表达、清晰的保守模式和基因样染色质特征。重要的是,个别lncRNA正在成为肿瘤发生事件的强大调节因子,因此可以被分类为肿瘤抑制因子或癌基因。与它们的调节重要性相反,缺乏对它们的致癌或肿瘤抑制特性的机械理解。揭示lncRNA功能的分子原理的一个关键前提是对其蛋白质结合伴侣的详细了解。在这里,我利用RNA反义纯化,然后用定量质谱法来确定两个肿瘤抑制和两个致癌lncRNA的直接蛋白结合伴侣。在鉴定了特异性蛋白结合剂之后,我将使用交联和免疫沉淀来绘制它们的RNA结合位点。利用这些信息,我将系统地将捕获的蛋白质相互作用分为功能上必要的和非必要的相互作用。我将突变lncRNA内不同的蛋白质结合结构域,并监测已知的lncRNA驱动的相应细胞致瘤能力的变化。因此,我将能够将lncRNA依赖性致瘤表型与针对每个lncRNA的一组不同的蛋白质调节剂的特异性募集联系起来。这项研究将阐明介导致癌或肿瘤抑制lncRNA特性的分子组分,并进一步揭示这些调节剂的重要设计原则。利用这些见解,我将建立基于功能上重要的蛋白质相互作用结构域的合成lncRNA替代结构,并测试这些结构是否保留所需的调节活性(例如肿瘤抑制活性)。我设想这种方法将为基于RNA的新型治疗策略打开大门,并改变我们对癌症生物学中lncRNA介导的基因调控的理解。

项目成果

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