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乳酸シャトル概念に基づく網膜・視神経変性疾患の病態解明と治療法の探索

阐明视网膜和视神经退行性疾病的病理学并寻找基于乳酸穿梭概念的治疗方法

基本信息

批准号：
21K09675
负责人：
中村誠
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

高眼圧モデルマウスを作成し、眼圧上昇4週後の網膜と対照の網膜を採取して、メタボローム解析を行った。多くの有為な代謝物変動が見られたが、高眼圧網膜ではグルコースとグルタミン酸の有意な上昇が見られた。乳酸はグルコースよりも10倍以上の高濃度であったが、眼圧上昇の影響は受けなかった。また高眼圧モデルマウスでは、網膜神経節細胞密度は有意に減少するとともに、アクアポリン(AQP)9とモノカルボン酸輸送体(MCT)2発現量が低下していた。Aqp9 ノックアウト(KO)マウスでは、正常眼圧下では野生型よりもMCT2発現が亢進し、高眼圧でその発現量はさらに増加した。白内障患者と緑内障患者各60名ずつの血清と房水の乳酸、ピルビン酸の濃度を測定し、比較した。両群間で両代謝物の平均濃度に差はなかった。しかしながら、白内障群では、年齢やbody mass index (BMI)と血清乳酸に相関はなかったが、緑内障群ではBMIと血清乳酸濃度に有意な相関があった。また房水乳酸は屈折と年齢と正の相関がみられた。高血圧、耐糖能異常、異常BMI、高度近視群を除いた緑内障16例、白内障22例では房水乳酸濃度が有意に高かった。正常眼圧緑内障(NTG)患者306例と健常者1047例の一塩基多型(SNP)の関連解析と相互作用解析を行った。その結果、関連解析では、グルコース輸送体(GLUT1)の二つのSNP、WNT7Aの一つのSNPでは有意な相関がみられた。一方、SNP相互作用解析では、MCT2の一つのSNPとGLUT4の一つのSNPの組み合わせがNTGに対して保護的に、LDHA, C, L6Aの一つのSNPとLDKDの一つのSNPの組み合わせがNTGの発症リスク上昇に関連していた。以上の結果は、緑内障では全身ならびに眼局所の糖代謝障害が生じており、このことが網膜神経節細胞死に関わっている可能性が示唆された。

High eye pressure, eye pressure rise 4 weeks after the retina, retina contrast, retina analysis Many of the metabolites are active, and the retina is elevated. High concentrations of lactic acid more than 10 times, eye pressure rise is affected The increase in retinal ganglion cell density was due to an intentional decrease in AQP 9 and MCT 2 production. Aqp9 (KO) The concentrations of lactic acid and lactic acid in serum and aqueous humor of 60 cataract patients and 60 cataract patients were measured and compared. There was a significant difference in the average concentration of metabolites between groups. Cataract group, age, body mass index (BMI), serum lactic acid, cataract group, BMI, serum lactic acid concentration The water supply is not stable. High blood pressure, abnormal glucose tolerance, abnormal BMI, high myopia, cataract in 16 cases, cataract in 22 cases, lactic acid concentration in aqueous humor intentionally high. Analysis of SNP association and interaction in 306 normal cataract patients and 1047 normal ones The results, correlation analysis, two SNPs of GLUT1 and one SNP of WNT7A are intentionally correlated. One side, SNP interaction analysis, MCT2 of a set of SNPs, GLUT4 of a set of SNPs, LDHA, C, L6A of a set of SNPs, LDKD of a set of SNPs, and NTG of a set of SNPs. The above results indicate the possibility that cataract may cause damage to glucose metabolism in the whole body and in the retina.