乳酸シャトル概念に基づく網膜・視神経変性疾患の病態解明と治療法の探索

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高眼圧モデルマウスを作成し、眼圧上昇4週後の網膜と対照の網膜を採取して、メタボローム解析を行った。多くの有為な代謝物変動が見られたが、高眼圧網膜ではグルコースとグルタミン酸の有意な上昇が見られた。乳酸はグルコースよりも10倍以上の高濃度であったが、眼圧上昇の影響は受けなかった。また高眼圧モデルマウスでは、網膜神経節細胞密度は有意に減少するとともに、アクアポリン(AQP)9とモノカルボン酸輸送体(MCT)2発現量が低下していた。Aqp9 ノックアウト(KO)マウスでは、正常眼圧下では野生型よりもMCT2発現が亢進し、高眼圧でその発現量はさらに増加した。白内障患者と緑内障患者各60名ずつの血清と房水の乳酸、ピルビン酸の濃度を測定し、比較した。両群間で両代謝物の平均濃度に差はなかった。しかしながら、白内障群では、年齢やbody mass index (BMI)と血清乳酸に相関はなかったが、緑内障群ではBMIと血清乳酸濃度に有意な相関があった。また房水乳酸は屈折と年齢と正の相関がみられた。高血圧、耐糖能異常、異常BMI、高度近視群を除いた緑内障16例、白内障22例では房水乳酸濃度が有意に高かった。正常眼圧緑内障(NTG)患者306例と健常者1047例の一塩基多型(SNP)の関連解析と相互作用解析を行った。その結果、関連解析では、グルコース輸送体(GLUT1)の二つのSNP、WNT7Aの一つのSNPでは有意な相関がみられた。一方、SNP相互作用解析では、MCT2の一つのSNPとGLUT4の一つのSNPの組み合わせがNTGに対して保護的に、LDHA, C, L6Aの一つのSNPとLDKDの一つのSNPの組み合わせがNTGの発症リスク上昇に関連していた。以上の結果は、緑内障では全身ならびに眼局所の糖代謝障害が生じており、このことが網膜神経節細胞死に関わっている可能性が示唆された。