顆粒球分化の調節機構の解明:未分化性を標的とした新たな抗腫瘍療法を目指して

阐明粒细胞分化的调控机制：瞄准未分化细胞的抗肿瘤新疗法

• 批准号: 18790708
• 负责人: 中村 誠
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790708/
• 关键词: 顆粒球分化; Notch 1シグナル; MAML 1; GATA 2; C; EBPα; PU.1; Notchシグナル; MAML1

造血細胞の運命決定や分化の多くの場面は,Notchシグナルを介した調節機構により制御されている。リンパ球系に関しては,Notch1シグナルがBリンパ球への分化を阻害し,Tリンパ球への分化を誘導することが報告されている。我々は,Notch1シグナルの増強により顆粒球の分化が遅延すること,それにはNotch1の共役因子MAML1を必要とし,転写因子GATA2の誘導を伴うことを報告した。顆粒球の分化は,PU.1やCCAAT/Enhancer-binding Protein α(C/EBPα)などの転写因子により誘導されることから,Notch1-MAML1-GATA2シグナルのPU.1やC/EBPαに対する影響を検討し,以下の2点が明らかとなった。(1)コントロール細胞に比べて,活性化型Notch1受容体(intracellular Notch 1,ICN1)の導入された顆粒球系前駆細胞32Dでは,未分化な状態および分化の誘導された状態でPU.1のメッセンジャーRNAと蛋白の発現量が減少する。(2)GATA2は,アミノ酸配列の377番から415番までの領域を介してC/EBPαに結合する。以上の結果から,Notch1-MAML1-GATA2シグナルが,PU.1の発現の抑制を介して顆粒球の分化を遅延させる可能性が示された。GATA2とPU.1遺伝子のプロモーター領域の結合について,ゲルシフトアッセイ法で検討中である。また,GATA2がC/EBPαに結合することで,C/EBPα自身の活性がどのように変化するのかをルシフェラーゼアッセイ法で検討中である。

The <s:1> fate of hematopoietic cells determines that や differentiation <e:1> is frequent and く is present,Notchシグナ を を is controlled by the <s:1> た regulatory mechanism によ and されて る る. リ ン パ ball is に masato し て は, Notch1 シ グ ナ ル が B リ ン パ ball へ を resistance against し の differentiation, T リ ン パ ball へ を の differentiation inducing す る こ と が report さ れ て い る. I 々 は, Notch1 シ グ ナ ル の raised strong に よ り particles ball の differentiation が 遅 delay す る こ と, そ れ に は Notch1 の total service factor MAML1 を necessary と し, planning to write factor GATA2 の induced を with う こ と を report し た. Granular spheres are further differentiated to や,PU.1やCCAAT/Enhancer-binding Protein Alpha (C/EBP alpha な ど の planning write factor に よ り induced さ れ る こ と か ら, Notch1 MAML1 - GATA2 シ グ ナ ル の PU 1 や C/EBP alpha に す seaborne る influence を 検 for し, the following の 2 が Ming ら か と な っ た. (1)コ トロ トロ トロ cells に vs. べて, intracellular Notch 1, ICN1) の import さ れ た particles before the ball is 32 d 駆 cells で は, undifferentiated state な お よ の び differentiation inducing さ れ た state で PU 1 の メ ッ セ ン ジ ャ ー RNA と protein の 発 now decrease が す る. (2)GATA2 する,ア ア ノ ノ acid combination <s:1> 377 series ら ら415 series まで <s:1> field を intermediate て てC/EBPαに combination する. の above results か ら, Notch1 MAML1 - GATA2 シ グ ナ ル が, PU 1 の 発 is の inhibit を interface し て particles ball の differentiation を 遅 delay さ せ が る possibility in さ れ た. GATA2 と PU 1 heritage 伝 son の プ ロ モ ー タ ー fields の に つ い て, ゲ ル シ フ ト ア ッ セ イ method で 検 beg in で あ る. ま た, GATA2 が C/EBP alpha に combining す る こ と で, C/EBP alpha activity itself の が ど の よ う に variations change す る の か を ル シ フ ェ ラ ー ゼ ア ッ セ イ method で 検 beg in で あ る.