味覚受容体の動的相互作用機構の解明

阐明味觉受体的动态相互作用机制

基本信息

批准号：
21K09818
负责人：
實松敬介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09818/
关键词：
味覚甘味受容体受容体活性化機構味覚受容体甘味

项目摘要

全身の様々な臓器に発現する味覚受容体は、体内のエネルギーおよび化学受容センサーとして生体恒常性の維持や生体防御に寄与する。これらのシステムの破綻は、生活習慣病やがんなどの病態と関連する可能性があり、その基礎として、味覚受容体とリガンドとの結合特性および受容体生理・病態機能を解明することが必要不可欠である。これまで受容体とリガンドの静的な結合形態に着目されてきたが、結合後の動的相互作用に関してその多くは謎であった。本年度は、味受容体の動的活性化メカニズムを明らかにするために、甘味受容体サブユニットTAS1R3の膜貫通領域とアロステリックモジュレーター複合体を脂質膜に浮かべ、イオンおよび水を配置した生体膜分子モデルを構築し、分子動力学シミュレーションを行った。人工甘味料シクラメートは、ヒトでは甘味を呈し、マウスには無効であることが知られている。シミュレーションの結果、シクラメートはヒトTAS1R3膜貫通領域に安定して結合し続けることが明らかになった。一方で、マウスTas1r3膜貫通領域との相互作用でも結合サイトにシクラメートが結合し続けることが分かった。受容体構造の活性化モデルと不活性化モデルの比較から、ヒトの甘味受容体に対して甘味料として働くシクラメートが、マウス受容体では甘味抑制物質として作用する可能性が示唆された。そこで、甘味受容体強制発現系における機能解析を行ったところ、シクラメートはマウス受容体の甘味応答を抑制することが明らかとなり、分子動力学シミュレーションの予測を強く支持した。

在整个体内的各种器官中表达的味道受体有助于将生物体内稳态和防御能力保持为体内的能量和化学感受器传感器。这些系统的崩溃可能与病理状况有关，例如与生活方式相关的疾病和癌症，至关重要的是要阐明味觉受体和配体的结合特性以及受体的生理和病理功能。到目前为止，受体和配体的静态结合形式一直集中在关注，但是其中许多人对结合后的动态相互作用一直很神秘。在今年，我们构建了一个生物膜分子模型，其中跨膜区域和甜味受体亚基亚基TAS1R3的变构调节剂悬浮在脂质膜上，放置离子和水，并进行分子动力学模拟。人造甜味剂旋风在人类中表现出甜味，并且在小鼠中无效。模拟显示，儿座继续稳定与人Tas1r3跨膜区域结合。另一方面，发现圆柱形即使与小鼠TAS1R3跨膜区域相互作用，它们也会继续与结合位点结合。受体结构激活和灭活模型的比较表明，充当人类甜受体的甜味剂的旋风可能是小鼠受体中的甜味剂抑制剂。因此，对甜味受体强制表达系统的功能分析表明，旋风抑制了小鼠受体的甜味反应，并强烈支持了分子动力学模拟的预测。