Development of novel anticancer agent targeting telomere DNA

开发针对端粒DNA的新型抗癌剂

• 批准号: 21K10080
• 负责人: 冨永 和宏
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyushu Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10080/
• 关键词: テロメア; テロメラーゼ; 4本鎖DNA; 4本鎖DNA結合性化合物; TERT; 抗癌作用

申請者らによるこれまでの研究から、cAQ や cNDI に関して細胞増殖抑制やアポトーシス誘導効果が正常細胞と比較して癌細胞に対し高い特異性を示し、さらに cAQ ではマウスを用いた実験で２週間程度の連続投与では有害作用を認めないという癌治療薬として有望な結果を得ている。一方、作用機序については試験管内実験で確認されたテロメラーゼ活性の抑制効果のみによるのか不明であること、高用量・長期間投与時の有害作用発現の有無やマウスより大型の動物における安全性について不明である。これらを踏まえて本申請期間中は cAQ の新規癌治療薬としての臨床試験への展開を目指し、基盤となる作用機序解明につながる基礎データの取得と動物へ高用量・長期間投与時による有害作用発現の有無に関する知見を得る。新規化合物（以下cAQ）の癌細胞に対する作用特異性を検討するために、口腔扁平上皮癌由来の細胞株(以下SAS)およびヒト正常口腔ケラチノサイト細胞(以下HOK)を用いて実験を行った。なお、対照としてシスプラチン(以下CDDP)を用いた。方法は5×10の3乗個のSASならびにHOKを化合物の存在下で96well Plateに播種し、48時間培養後にCell Counting Kit-8(Dojindo Kumamoto)を用いて生細胞数を測定した。新規化合物はHOKと比べてSASの細胞増殖をより低濃度で抑制していたのに対して、CDDPはHOKをSASと同程度抑制していた。つまり、今回使用した新規化合物はCDDPと比較して癌細胞に対する作用特異性を示し、正常細胞への影響が少なくなっていた。

申请人先前的研究表明，CAQ和CNDI对癌细胞的特异性比正常细胞具有更高的特异性，CAQ还表明，CAQ在连续持续两周内连续给药时没有不利影响。另一方面，作用机理尚不清楚，这是否是由于在体外实验中证实的端粒酶活性的抑制作用，以及在高剂量和长时间内施用时是否会出现不良反应，并且其在动物中的安全性是否大于小鼠。考虑到这些考虑，在此申请期间，我们旨在将CAQ作为一种新的癌症治疗药物开发为临床试验，我们将获得基本数据，这将有助于阐明潜在的作用机理，并发现在高剂量和长时间对动物施用时是否会发生不良影响。为了研究新颖化合物（CAQ）对癌细胞的作用的特异性，使用源自口服鳞状细胞癌（SAS）和人类正常口服口服角质形成细胞（HOK）的细胞系（HOK）进行了实验。顺铂（以下称为CDDP）用作对照。在该方法中，将5x10立方体的SA和HOK接种在化合物存在下的96个井板中，在孵育48小时后，使用细胞计数KIT-8（Dojindo kumamoto）测量活细胞的数量。与HOK相比，新型化合物以较低的浓度抑制了SAS细胞的增殖，而CDDP抑制了HOK与SAS相同的水平。换句话说，与CDDP相比，这次使用的新型化合物表现出对癌细胞的作用特异性，并且对正常细胞的影响较小。

项目成果

新規環状ナフタレンジイミド誘導体の抗腫瘍活性の検討

新型环状萘二酰亚胺衍生物的抗肿瘤活性研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 八井田昇;福田晃;佐藤しのぶ;東泉;土生学;笹栗正明;冨永和宏;竹中繁織;竹内弘
• 通讯作者: 竹内弘

Substituent effects of cyclic naphthalene diimide on G-quadruplex binding and the inhibition of cancer cell growth.

环萘二酰亚胺对 G-四链体结合和抑制癌细胞生长的取代作用。

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.128323
• 发表时间: 2021
• 期刊: Bioorg. Med. Chem. Lett.
• 作者: Fukuda;H.;Sato;S.;Zou;T.;Higashi;S.;Takahashi;O.;Habu;M.;Sasaguri;M.;Tominaga;K.;Takenaka;S.;Takeuchi;H.
• 通讯作者: H.