Multi-layered mutations in patient with Gorlin syndrome may affect the phenotype

Gorlin 综合征患者的多层突变可能影响表型

基本信息

批准号：
21K10103
负责人：
小野寺晶子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-01-04 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Hedgehog受容体であるPTCH1の機能喪失変異はGorlin症候群を引き起こし、大脳鎌の石灰化、二分肋骨、顎骨内の角化嚢胞など多彩な表現型を生じる。PTCH1の機能喪失変異はヘッジホッグ経路を活性化して様々な病態が生じることが知られている。一方PTCH1の変異部位は一定でなく、各患者の変異部位とヘッジホッグシグナルの活性化やその表現型との関係は未だ明らかでない。この点を明らかにするために、我々はこれまでPTCH1の変異部位の解析に加えて、PTCH1と他のヘッジホッグ受容体であるPTCH2, BOCの多重変異がヘッジホッグシグナル活性を変化させることを明らかにしてきた。本研究では遺伝子解析と疾患iPS細胞を用いた疾患モデルを組み合わせ、Hh受容体群の遺伝子変異で誘導されるHhシグナル活性化レベルの違いを明らかにし、シグナル活性化レベルと表現型を関連づけ、病気発症に関わるシグナルレベルの閾値を明らかにする。Hh受容体群の多重遺伝子変異の解析により病態発生機構を解明することを目的とする。我々のグループはGolrin症候群患者の責任遺伝子となりうるPTCH1,PTCH2,SMO, SUFUを一度に解析可能な遺伝子パネルを作成した。またこのパネルを使用しGolrin症候群患者の遺伝子変異解析を行い、複数名の患者からPTCH1,PTCH2に変異が確認されたことを報告している。またExomeシークエンスを用いて同一患者に多発性に生じた歯原生角化嚢胞、基底細胞癌における遺伝子変異を報告した。

刺猬受体PTCH1中功能突变的丧失会导致戈林综合征，导致多种表型，包括镰刀，双骨肋骨和jawbone内的角质形成剂的钙化。众所周知，PTCH1的功能丧失突变激活了刺猬途径并引起多种病理。另一方面，PTCH1的突变位点不是恒定的，每个患者的突变位点与刺猬信号的激活及其表型之间的关系尚不清楚。为了澄清这一点，我们先前已经表明，除了分析PTCH1的突变位点，PTCH1中的多个突变和其他刺猬受体PTCH2之外，BOC改变了刺猬信号活性。在这项研究中，我们将遗传分析与使用疾病IPS细胞的疾病模型相结合，以揭示HH受体组中遗传突变引起的HH信号激活水平的差异，将信号激活水平与表型相关联，并阐明涉及疾病发展的信号水平的阈值。目的是通过分析HH受体组中的多个基因突变来阐明发病机理。我们的小组创建了一个基因面板，允许对PTCH1，PTCH2，SMO和SUFU进行分析，该基因可能是Golrin综合征患者的负责基因。使用此面板，我们分析了高质综合征患者的基因突变，并报告了PTCH1和PTCH2中的突变在几名患者中得到了证实。此外，使用外显子组序列报告了分解蛋白质蛋白角化囊肿和基底细胞癌的基因突变。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Induced pluripotent stem cells from homozygous Runx2-deficient mice show poor response to vitamin D during osteoblastic differentiation

DOI：
10.1007/s00795-022-00317-w
发表时间：
2022-04
期刊：
Medical Molecular Morphology
影响因子：
1.8
作者：
H. Aoki;E. Suzuki;Takashi Nakamura;Shoko Onodera;A. Saito;M. Ohtaka;M. Nakanishi;K. Nishimura;Atsushi Saito;Toshifumi Azuma
通讯作者：
H. Aoki;E. Suzuki;Takashi Nakamura;Shoko Onodera;A. Saito;M. Ohtaka;M. Nakanishi;K. Nishimura;Atsushi Saito;Toshifumi Azuma

Development of a targeted gene panel for the diagnosis of Gorlin syndrome