Multi-layered mutations in patient with Gorlin syndrome may affect the phenotype

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Hedgehog受容体であるPTCH1の機能喪失変異はGorlin症候群を引き起こし、大脳鎌の石灰化、二分肋骨、顎骨内の角化嚢胞など多彩な表現型を生じる。PTCH1の機能喪失変異はヘッジホッグ経路を活性化して様々な病態が生じることが知られている。一方PTCH1の変異部位は一定でなく、各患者の変異部位とヘッジホッグシグナルの活性化やその表現型との関係は未だ明らかでない。この点を明らかにするために、我々はこれまでPTCH1の変異部位の解析に加えて、PTCH1と他のヘッジホッグ受容体であるPTCH2, BOCの多重変異がヘッジホッグシグナル活性を変化させることを明らかにしてきた。本研究では遺伝子解析と疾患iPS細胞を用いた疾患モデルを組み合わせ、Hh受容体群の遺伝子変異で誘導されるHhシグナル活性化レベルの違いを明らかにし、シグナル活性化レベルと表現型を関連づけ、病気発症に関わるシグナルレベルの閾値を明らかにする。Hh受容体群の多重遺伝子変異の解析により病態発生機構を解明することを目的とする。我々のグループはGolrin症候群患者の責任遺伝子となりうるPTCH1,PTCH2,SMO, SUFUを一度に解析可能な遺伝子パネルを作成した。またこのパネルを使用しGolrin症候群患者の遺伝子変異解析を行い、複数名の患者からPTCH1,PTCH2に変異が確認されたことを報告している。またExomeシークエンスを用いて同一患者に多発性に生じた歯原生角化嚢胞、基底細胞癌における遺伝子変異を報告した。