BRCA1/BRCA2病的バリアント保有者の標的臓器外での発癌リスクの解明

阐明 BRCA1/BRCA2 致病性变异携带者在靶器官外发生癌症的风险

基本信息

批准号：
21K10404
负责人：
江口英孝
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

I)BRCA1遺伝子病的ナンセンスバリアント(c.2800C>T/p.Glu934*)を有する多発皮脂腺腫瘍発症男性患者について、皮脂腺癌凍結組織の全エクソームシーケンス解析を行った。明確なドライバー変異は上記のバリアント以外検出されなかった。Copy Number Alterationsカウントは41であり染色体不安定性を示していた。またMutation signature解析により、AID/APOBEC活性に関連するSignature 13・2やBRCA1/BRCA2による２重鎖DNA切断修復に関連するSignature 3、皮膚腫瘍に多く認められるSignature 7などが上位に現れ、BRCA1がドライバー遺伝子である可能性を否定しない結果であった。当該症例の他の皮脂腺腫瘍病変では、MSH2/MSH6タンパク質が消失し、マイクロサテライト不安定性(MSI)を示したものが多く認められているが、本病変ではMSIは検出されず、同じ患者の皮脂腺腫瘍でもその発癌経路に多様性があることが示唆された。II)72例の剖検が行われた高齢膵癌患者について遺伝学的解析を行ないBRCA1/BRCA2の関与について検討した。その結果、70歳の女性症例でBRCA2遺伝子に生殖細胞系列病的フレームシフトバリアント(c.3853_3854insG/p.Glu1285fs)を認めた。このバリアントは日本人健常人のゲノムデータベースであるjMORP 38KJPNには登録が無い極めて稀なバリアントである。当該患者は乳癌や卵巣癌などBRCA1/BRCA2の病的バリアント保有者で好発の癌の既往歴は無く、膵癌のみの発症症例であった。膵癌はHBOC関連癌とされているが、当該患者のように女性の場合、主たる標的臓器である乳腺・卵巣でより若年で癌が生じるケースが多く、このような症例について注意を払う必要がある。

i）对携带BRCA1基因病理性胡说八道变体的多皮脂腺肿瘤的男性患者（c.2800c> t/p.glu934*）进行了皮脂腺腺癌冷冻组织的总体外显子组测序分析。除了上述变体外，未检测到不同的驱动突变。拷贝数变化数为41，表明染色体不稳定性。突变签名分析还显示了与AID/APOBEC活性有关的签名13和2，签名3与BRCA1/BRCA2的双链DNA断裂修复有关，而Signature 7（通常在皮肤肿瘤中发现）出现在最高位置，结果并不排除BRCA1是驾驶员基因的可能性。在这种情况下，在其他皮脂腺肿瘤病变中，MSH2/MSH6蛋白消失了，许多蛋白显示出微卫星不稳定性（MSI），但在此病变中未检测到MSI，这表明同一患者的皮脂腺肿瘤具有多种致癌途径。 ii）对接受尸检并检查BRCA1/BRCA2的参与的老年胰腺癌患者进行了遗传分析。结果，在一个70岁的女性病例中，在BRCA2基因中观察到种系病理移疗变体（C.3853_3854INSG/p.glu1285fs）。该变体是一种极为罕见的变体，在JMORP 38KJPN中未注册，这是一个适用于健康日本人的基因组数据库。该患者是携带BRCA1/BRCA2病理变异的患者，例如乳腺癌和卵巢癌，并且没有任何常见癌症的病史，并且仅是胰腺癌的一种情况。胰腺癌被认为是与HBOC相关的癌症，但是在女性中，像患者一样，癌症通常发生在乳腺和卵巢中的年轻年龄，主要靶心器官，并且必须谨慎对待这种情况。