危険ドラッグとして乱用されるオピオイド系薬物の実質的なリスク評価研究

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既存の規制薬物に類似した化学構造を有する『危険ドラッグ』の乱用は、大きな社会問題のひとつである。本研究では、危険ドラッグの中でも中枢神経抑制作用を有するオピオイド系薬物を対象として、複数の系による薬理活性の評価及び分解物・ヒト代謝物の同定を実施する。さらに分解物・代謝物についても薬理活性評価を実施し、生体内での構造変化を考慮したオピオイド系薬物の危険性について総合的な評価を行うことを目的としている。前年度までにヒトリコンビナント受容体を用いた機能評価試験によって受容体アゴニスト活性を確認した８種類のオピオイド系薬物について、原理の異なる評価系において一部の化合物のアゴニスト活性がうまく測定できない問題が生じていた。本年度はまず、その問題の解決を試みた。原因としてオピオイド系薬物溶液の濃度および溶媒（ジメチルスルホキシド）濃度、希釈系列の倍率設定もしくは用いた細胞のロットの違いによる影響が疑われたため、条件を変更しながら再度同じオピオイド系薬物の活性評価を複数回実施、結果の比較を行った。この際、うまく測定できなかった細胞とは異なるロットの細胞を用いて比較試験を実施したところ、細胞のシグナル応答について明確に差が生じることが判明した。同じロット間で再現性がみられたことから、測定の問題は細胞のロットに起因するものであると考えられた。次年度はオピオイド系薬物の合成・活性評価数の増加に取り組み、その中から選定したモデル化合物を用いて分解物の探索・同定を行う予定である。