ヒトの概日リズムに着目した薬物中毒死例における薬物代謝能の評価に関する研究

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本研究の目的はヒトの概日リズムに着目し，薬物中毒死例における薬物代謝能を評価することであった．覚醒剤摂取例の肝臓における遺伝子発現解析の結果，BMAL1およびCYP2D6の発現は血中覚醒剤濃度が中等度から重症度域で高く，致死域で低下する傾向がみられた．PER2 およびCYP3A4の発現は，血中覚醒剤濃度が上昇するにつれて増加し，血中覚醒剤濃度が致死域で最高値を示した．培養細胞実験において，肝癌由来であるHepG2細胞にメタンフェタミン（MA）添加すると，添加後の経過時間に依存し，BMAL1およびCYP2D6の発現は低下した．PER2および CYP3A4の発現はMA濃度依存的に極軽度上昇した．siRNA導入によるBMAL1抑制下では，CYP3A4およびCYP2D6の発現は上昇した．PER2抑制下においてもCYP3A4の発現は上昇した．一方，PER2抑制下のCYP2D6はMAの影響を受けなかった．一方，ベンゾジアゼピン(BZD)摂取例の肝臓における遺伝子発現解析の結果，ジアゼパム検出群のDBP，CYP3A4，およびCYP2C19の発現が薬物非検出群よりも低下していた．さらに，BMAL1発現はCYP2C19発現と相関した．HepG2細胞にBZD系薬物を添加すると，ジアゼパムおよびミダゾラム曝露後にDBPおよび CYP3A4の発現が減少したのに対し，BMAL1およびCYP2C19の発現は増加した．本研究結果より，MAおよびBZD摂取例における薬物代謝酵素の発現に時計遺伝子が関与していることが示された．また，時計遺伝子の発現状態により薬物代謝酵素の発現が影響され，薬物による致死的副作用の個人差に関与する可能性が示唆された．