薬物代謝酵素と薬物トランスポーターにおける協奏的な遺伝子発現調節機構の解明

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薬物代謝酵素や薬物トランスポーターの遺伝子発現が変動することで医薬品の体内動態が変動し、薬効や副作用発現に影響を与えることがある。本研究では、薬物代謝酵素と薬物トランスポーター両方の遺伝子発現変動に着目し、これらの相互間における遺伝子発現調節の関係性について明らかにすることを目的としている。これまでに、ヒト肝癌由来細胞株HepG2細胞およびMRP2が先天的に欠損しているEisai hyperbilirubinemic rat (EHBR) を用いた実験から、排泄トランスポーターmultidrug resistance-associated protein (MRP) 2の発現低下に伴い硫酸転移酵素 (SULT) 1E1のmRNAおよびタンパク質発現が顕著に低下することを示した。以上より、MRP2とSULT1E1における相互的な発現調節が生じている可能性が示唆されたため、当該年度は、このメカニズムについて検討を進めた。EHBRの肝臓から抽出したRNAを用いてRNAシーケンス解析を行った結果、脂質代謝およびステロイド代謝に関与する遺伝子群が変動していた。また、胆汁酸や脂質のホメオスタシスを制御する核内受容体であるfarnesoid X receptor (FXR) およびliver X receptor (LXR) が活性化されている傾向が認められた。また、EHBRの血漿中では総胆汁酸、総コレステロール値が有意に高かった。そこで、胆汁酸の一種であるケノデオキシコール酸をHepG2細胞およびラット初代肝細胞に処理したところ、SULT1E1のmRNA発現が減少する傾向が認められた。以上より、MRP2の発現低下に伴い胆汁酸などの内在性物質が変動し、FXRやLXRの活性化を介してSULT1E1の発現を低下させた可能性が考えられた。今後はより詳細なメカニズム解明を進めるとともに他の薬物トランスポーターや薬物代謝酵素にも着目する予定である。