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薬物代謝酵素と薬物トランスポーターにおける協奏的な遺伝子発現調節機構の解明

阐明药物代谢酶和药物转运蛋白协同基因表达调控机制

基本信息

批准号：
21K15308
负责人：
藤野智恵里
金额：
$ 3万
依托单位：
Ritsumeikan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

薬物代謝酵素や薬物トランスポーターの遺伝子発現が変動することで医薬品の体内動態が変動し、薬効や副作用発現に影響を与えることがある。本研究では、薬物代謝酵素と薬物トランスポーター両方の遺伝子発現変動に着目し、これらの相互間における遺伝子発現調節の関係性について明らかにすることを目的としている。これまでに、ヒト肝癌由来細胞株HepG2細胞およびMRP2が先天的に欠損しているEisai hyperbilirubinemic rat (EHBR) を用いた実験から、排泄トランスポーターmultidrug resistance-associated protein (MRP) 2の発現低下に伴い硫酸転移酵素 (SULT) 1E1のmRNAおよびタンパク質発現が顕著に低下することを示した。以上より、MRP2とSULT1E1における相互的な発現調節が生じている可能性が示唆されたため、当該年度は、このメカニズムについて検討を進めた。EHBRの肝臓から抽出したRNAを用いてRNAシーケンス解析を行った結果、脂質代謝およびステロイド代謝に関与する遺伝子群が変動していた。また、胆汁酸や脂質のホメオスタシスを制御する核内受容体であるfarnesoid X receptor (FXR) およびliver X receptor (LXR) が活性化されている傾向が認められた。また、EHBRの血漿中では総胆汁酸、総コレステロール値が有意に高かった。そこで、胆汁酸の一種であるケノデオキシコール酸をHepG2細胞およびラット初代肝細胞に処理したところ、SULT1E1のmRNA発現が減少する傾向が認められた。以上より、MRP2の発現低下に伴い胆汁酸などの内在性物質が変動し、FXRやLXRの活性化を介してSULT1E1の発現を低下させた可能性が考えられた。今後はより詳細なメカニズム解明を進めるとともに他の薬物トランスポーターや薬物代謝酵素にも着目する予定である。

Changes in the development of metabolic enzymes and the development of side effects of pharmaceutical products In this study, the relationship between the activity of metabolic enzymes and the regulation of gene expression was studied. The expression of multidrug resistance-associated protein (MRP) 2 was lower than that of sulfate transferase (SULT) 1E1 mRNA and protein expression was lower than that of MRP2. The possibility of mutual occurrence adjustment between MRP2 and SULT1 E1 is indicated, and the possibility of mutual occurrence adjustment between MRP2 and SULT1 E1 E1 EHBR's RNA extraction and analysis results, lipid metabolism and metabolism related gene subsets The activity of farnesoid X receptor (FXR) and liver X receptor (LXR) in the nuclear receptor was also investigated. EHBR is a high concentration of bile acids in plasma. The mRNA expression of SULT1E1 in HepG2 cells and primary hepatocytes was decreased. The possibility of the decrease of MRP2 expression accompanied by the change of intrinsic substances in bile acids and the decrease of SULT1 E1 expression mediated by the activation of FXR and LXR is examined. In the future, we will continue to focus on the development of other biological enzymes.