ビタミンE同族体の肝線維化抑制効果を増強させる間質環境の探索

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非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、近い将来、肝癌の主因となると予測される生活習慣病関連疾患で、有効な予防法・治療法の開発は喫緊の課題である。近年では、肝実質細胞の脂肪蓄積軽減や炎症の鎮静のみならず、NASH重篤化の鍵となる肝線維化の抑制・改善にも注目が集まっている。ビタミンE投与は、以前からNASH治療において一定の有用性が示されながらも、治療効果への期待と副作用への懸念のバランスから、未だ絶対的選択肢とはなっていないのが現状である。本研究では、ビタミンE同族体のNASH改善効果とそれを増強させる間質環境の探索を目的としている。ビタミンE同族体のトコトリエノールは、NASH発症初期にMMP9およびコラーゲンの遺伝子発現を顕著に低下させ、線維化抑制に寄与することを報告した。しかし星細胞活性化を示すαSMAの遺伝子発現に変化は見られず、肝線維化の亢進や抑制には、他の間質分子や間葉系細胞の関与が予測される。NASH回復期モデルでは、回復期に上昇する線維症促進遺伝子の発現は、ビタミンE投与によって抑えられた。しかし創傷治癒における間質調節因子であるテネイシン C (TNC)をノックアウトすると、上記の線維症促進遺伝子発現は変化しないにも関わらず、コラーゲン遺伝子発現は顕著に減少した。ビタミンE投与およびTNC欠損はそれぞれにNASH回復期の過剰な線維化を抑制することが示唆された。しかしながら今年度の解析では両者の相乗効果は認められず、さらなる研究が求められる。