高脂肪食不活動による骨格筋障害に対する鍵分子Lipin1を中心とした包括的検討

身体不活動や高脂肪食は骨格筋に対してメタボリックシンドロームや2型糖尿病の最も重要な病態であるインスリン抵抗性を惹起するだけでなく、骨格筋の量を減少させることが示唆されている。本研究は、高脂肪食、不活動により生じる相加的骨格筋インスリン抵抗性に重要な役割を果たすことが示唆されたフォスファチジン酸脱リン酸化酵素（Lipin1）の筋萎縮、筋力低下に関連する効果の有無とLipin1発現制御機構の分子メカニズムの全容を明らかにすることにより、包括的に骨格筋機能を改善する可能性とその応用法を提示することを目的として計画を立案された。本年度は、筋力が筋線維タイプの違いや骨格筋細胞内カルシウムイオン（Ca2+）動態によっても調節されることより、Lipin1とCa動態、筋線維タイプに着目し検討を行った。細胞内野生型Lipin1と酵素活性を持たない変異型Lipin1を過剰発現させたC2C12筋管細胞で薬剤刺激と電気刺激による細胞内Ca動態をリアルタイムイメージングによって評価を行った。また、TRPCチャンネルの動態についても評価し、Ca動態に関わる分子（Ryanodine receptor：RyR, 筋小胞体カルシウム ATPase：serca）について発現量、活性を評価した。さらに、Lipin1の発現量、活性が変化する高脂肪食不活動によってヒラメ筋特異的に細胞内脂質の著名な増加が起こることが確認され、それと共に筋線維内の細胞内Ca動態の変化が起こることを確認した。これらより、フォスファチジン酸脱リン酸化酵素であり、de novo lipogenesisにより細胞内のジアシルグリセオール生合成にかかわる骨格筋Lipin1が筋力にも関与している可能性があることが分かった。

身体不活動や高脂肪食は骨格筋に対してメタボリックシンドロームや2型糖尿病の最も重要な病態であるインスリン抵抗性を惹起するだけでなく、骨格筋の量を減少させることが示唆されている。本研究は、高脂肪食、不活動により生じる相加的骨格筋インスリン抵抗性に重要な役割を果たすことが示唆されたフォスファチジン酸脱リン酸化酵素（Lipin1）の筋萎縮、筋力低下に関連する効果の有無とLipin1発現制御機構の分子メカニズムの全容を明らかにすることにより、包括的に骨格筋機能を改善する可能性とその応用法を提示することを目的として計画を立案された。本年度は、筋力が筋線維タイプの違いや骨格筋細胞内カルシウムイオン（Ca2+）動態によっても調節されることより、Lipin1とCa動態、筋線維タイプに着目し検討を行った。細胞内野生型Lipin1と酵素活性を持たない変異型Lipin1を過剰発現させたC2C12筋管細胞で薬剤刺激と電気刺激による細胞内Ca動態をリアルタイムイメージングによって評価を行った。また、TRPCチャンネルの動態についても評価し、Ca動態に関わる分子（Ryanodine receptor：RyR, 筋小胞体カルシウム ATPase：serca）について発現量、活性を評価した。さらに、Lipin1の発現量、活性が変化する高脂肪食不活動によってヒラメ筋特異的に細胞内脂質の著名な増加が起こることが確認され、それと共に筋線維内の細胞内Ca動態の変化が起こることを確認した。これらより、フォスファチジン酸脱リン酸化酵素であり、de novo lipogenesisにより細胞内のジアシルグリセオール生合成にかかわる骨格筋Lipin1が筋力にも関与している可能性があることが分かった。