高脂肪食不活動による骨格筋障害に対する鍵分子Lipin1を中心とした包括的検討

针对高脂饮食和缺乏活动引起骨骼肌损伤的关键分子 Lipin1 的综合研究

• 批准号: 21K11684
• 负责人: 筧 佐織
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11684/
• 关键词: 骨格筋; 不活動; 高脂肪食; Lipin1; インスリン感受性

身体不活動や高脂肪食は骨格筋に対してメタボリックシンドロームや2型糖尿病の最も重要な病態であるインスリン抵抗性を惹起するだけでなく、骨格筋の量を減少させることが示唆されている。本研究は、高脂肪食、不活動により生じる相加的骨格筋インスリン抵抗性に重要な役割を果たすことが示唆されたフォスファチジン酸脱リン酸化酵素（Lipin1）の筋萎縮、筋力低下に関連する効果の有無とLipin1発現制御機構の分子メカニズムの全容を明らかにすることにより、包括的に骨格筋機能を改善する可能性とその応用法を提示することを目的として計画を立案された。本年度は、筋力が筋線維タイプの違いや骨格筋細胞内カルシウムイオン（Ca2+）動態によっても調節されることより、Lipin1とCa動態、筋線維タイプに着目し検討を行った。細胞内野生型Lipin1と酵素活性を持たない変異型Lipin1を過剰発現させたC2C12筋管細胞で薬剤刺激と電気刺激による細胞内Ca動態をリアルタイムイメージングによって評価を行った。また、TRPCチャンネルの動態についても評価し、Ca動態に関わる分子（Ryanodine receptor：RyR, 筋小胞体カルシウム ATPase：serca）について発現量、活性を評価した。さらに、Lipin1の発現量、活性が変化する高脂肪食不活動によってヒラメ筋特異的に細胞内脂質の著名な増加が起こることが確認され、それと共に筋線維内の細胞内Ca動態の変化が起こることを確認した。これらより、フォスファチジン酸脱リン酸化酵素であり、de novo lipogenesisにより細胞内のジアシルグリセオール生合成にかかわる骨格筋Lipin1が筋力にも関与している可能性があることが分かった。

Physical inactivity や high-fat food は skeletal muscle に し seaborne て メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム や の most important な も pathological type 2 diabetes mellitus で あ る イ ン ス リ ン resistance を provoked す る だ け で な く, skeletal muscle の を reduce さ せ る こ と が in stopping さ れ て い る. は this study, high fat food, not activities に よ り raw じ る addition of skeletal muscle イ ン ス リ ン resistance に important な "を cut fruit た す こ と が in stopping さ れ た フ ォ ス フ ァ チ ジ ン acid リ off ン acidification enzyme (Lipin1) の muscle atrophy, low thews に masato even す る unseen fruit の presence of と Lipin1 発 system now royal institution の molecular メ カ ニ ズ ム の full capacity を Ming ら か に す る こ と に よ り, including に skeletal muscle function を improve す る possibility と そ の 応 usage を prompt す る こ と を purpose と し て project を filing さ れ た. This year は, thews が muscle line d タ イ プ の violations い や skeletal muscle cells カ ル シ ウ ム イ オ ン (Ca2 +) dynamic に よ っ て も adjust さ れ る こ と よ り, Lipin1 と Ca dynamic, steel wire d タ イ プ に with mesh し 検 line for を っ た. Intracellular wild-type Lipin1 と enzyme activity を hold た な い - alien Lipin1 を through turning 発 now さ せ た C2C12 muscle tube cell で 薬 tonic と electric 気 stimulate に よ る intracellular Ca dynamic を リ ア ル タ イ ム イ メ ー ジ ン グ に よ っ て review 価 を line っ た. ま た, TRPC チ ャ ン ネ ル の dynamic に つ い て も review 価 し, Ca dynamic に masato わ る molecules (Ryanodine receptor: RyR, small muscle cell body カ ル シ ウ ム ATPase: serca) に つ い て 発 now quantity, activity を review 価 し た. さ ら に, Lipin1 の 発 now quantity, activity が variations change す る high-fat food not activity に よ っ て ヒ ラ メ muscle specific に intracellular lipid の famous な rights and an が こ る こ と が confirm さ れ, そ れ と altogether に tendons line d dynamic の の intracellular Ca - turn が up こ る こ と を confirm し た. こ れ ら よ り, フ ォ ス フ ァ チ ジ ン acid リ off ン acidification enzyme で あ り, DE novo lipogenesis に よ り intracellular の ジ ア シ ル グ リ セ オ ー ル biosynthesis に か か わ る skeletal muscle Lipin1 が thews に も masato and し て い る possibility が あ る こ と が points か っ た.

项目成果

A decrease in plasma glucose levels is required for increased endogenous glucose production with a single administration of a sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitor tofogliflozin

单次服用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂托格列净需要降低血浆葡萄糖水平，以增加内源性葡萄糖的产生

• DOI: 10.1111/dom.14312
• 发表时间: 2021
• 期刊: Diabetes, Obesity and Metabolism
• 作者: Yamasaki;Tamura Y;Kaga H;Sato M;Kiya M;Kadowaki S;Suzuki R;Furukawa Y;Sugimoto D;Funayama T;Someya Y;Kakehi S;Nojiri S;Satoh H;Kawamori R;Watada H
• 通讯作者: Watada H

Adipose Insulin Resistance and Decreased Adiponectin Are Correlated With Metabolic Abnormalities in Nonobese Men

• DOI: 10.1210/clinem/dgab037
• 发表时间: 2021-01-23
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM
• 影响因子: 5.8
• 作者: Kiya, Mai;Tamura, Yoshifumi;Watada, Hirotaka
• 通讯作者: Watada, Hirotaka

Maintenance of contractile force and increased fatigue resistance in slow-twitch skeletal muscle of mice fed a high-fat diet

• DOI: 10.1152/japplphysiol.00218.2020
• 发表时间: 2021-03-01
• 期刊: JOURNAL OF APPLIED PHYSIOLOGY
• 影响因子: 3.3
• 作者: Eshima, Hiroaki;Tamura, Yoshifumi;Watada, Hirotaka
• 通讯作者: Watada, Hirotaka

Short-term physical inactivity induces diacylglycerol accumulation and insulin resistance in muscle via lipin1 activation

• DOI: 10.1152/ajpendo.00254.2020
• 发表时间: 2021-12-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM
• 影响因子: 5.1
• 作者: Kakehi, Saori;Tamura, Yoshifumi;Watada, Hirotaka
• 通讯作者: Watada, Hirotaka