身体不活動による骨量低下の分子機序解明と骨量低下抑制法の確立

阐明缺乏运动引起的骨质流失的分子机制并建立抑制骨质流失的方法

• 批准号: 22H03208
• 负责人: 篠原 正浩
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: National Rehabilitation Center for Persons with Disabilities
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03208/
• 关键词: 不動性骨粗鬆症; 骨代謝; メカニカルストレス; 骨細胞; 破骨細胞

障害により身体不活動の状態が継続すると不動性骨粗鬆症を発症する。骨組織に対するメカニカルストレスの減弱が原因であるが、その分子メカニズムは必ずしも解明されているとはいえず、発症メカニズムに立脚した根本的な治療法は確立されていない。応募者のグループは不動性骨粗鬆症の研究を進めるため、迅速かつ簡便な不動性骨粗鬆症マウスモデルを確立した。このモデルマウスの経時的解析から、骨量は不動化4日目で有意に低下すること、骨芽細胞による骨形成の低下は不動化24時間後から始まることを明らかにした。本研究ではこれまで得られた独自の知見を発展させ、1）不動性骨粗鬆症の病態に特徴的な発現変動を示す遺伝子の機能解明、2）不動性骨粗鬆症の発症時の初期応答メカニズムの解明、3）不動性骨粗鬆症の発症予防法の開発、の3つの研究を軸とし、不動性骨粗鬆症の病態理解を深め、新たな不動性骨粗鬆症の改善方法を確立する。今年度は1）に関して、骨組織のメカニカルセンサー細胞である骨細胞に特異的にCreERT2を発現するマウスおよび不動性骨粗鬆症の病態に特徴的な発現変動を示す遺伝子のfloxマウスの新規作出を行い、それらマウスの交配により骨細胞に特異的に不動性骨粗鬆症の病態に特徴的な発現変動を示す遺伝子の欠損マウスを作製した。また、2）については不動化24時間後の骨組織におけるRNAseq解析を実施し、不動性骨粗鬆症発症時の初期応答遺伝子の同定に成功した。一方、3）に関しては、当初の不動化直後の血中マーカーーの変動から骨形成の低下が予想されたため骨形成促進薬を用いた検討を行う予定だったが、その後の詳細な組織学的解析から破骨細胞による骨吸収促進が原因であることが判明したため、破骨細胞を標的とする治療法の検討を行うこととした。

如果由于疾病而导致身体不活跃，则将发展固定的骨质疏松症。原因是由于骨组织机械应力的减轻，但尚未完全了解分子机制，并且尚未建立基于发作机制的基本治疗方法。申请人组建立了一种固定骨质疏松症的快速而方便的小鼠模型，以推动对固定骨质疏松症的研究。随着时间的流逝，对该模型小鼠的分析表明，骨骼质量在固定的第四天显着下降，而成骨细胞诱导的骨形成在固定后24小时开始。这项研究侧重于三个研究：1）阐明表达表达变化的基因功能变化的特征是固定骨质疏松症的病理学的特征，2）阐明当固定骨质疏松症发生时，阐明了初始反应的机制，3）开发方法以防止固定化的骨质渗透性方法改善新方法。今年，关于1）我们创建了新的小鼠，该新小鼠在骨细胞，骨组织的机械传感器细胞和flox小鼠中特异性表达的creert2的特征是表达表达的特征，这些病理的特征是固定骨质疏松的病理学的特征，我们通过交配这些小鼠，我们创建了表达表达的小鼠，其表达的特征会改变含量的病理学的特征。此外，在2）中，固定后24小时对骨组织进行了RNASEQ分析，并成功鉴定出了固定骨质疏松症发作后的初始反应基因。另一方面，关于3），我们预计由于固定固定后的血液标记物的初步波动而导致骨形成会减少，因此我们计划使用促骨的药物，但随后详细的组织学分析表明，原因表明原因是促成骨的靶向治疗方法，因此考虑了靶向靶向的骨骼，而是促进了该原因。