Der CIC-7/Ostm1 Chloridtransporter in Lysosomen und Osteoklasten

溶酶体和破骨细胞中的 CIC-7/Ostm1 氯化物转运蛋白

• 批准号: 30573860
• 负责人: Professor Dr. Thomas J. Jentsch
• 金额: --
• 依托单位: Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/30573860?language=en
• 关键词: Der; CIC; Ostm1; Chloridtransporter; Lysosomen

ClC-7 ist ein Chloridkanal oder Chloridtransporter, der in Membranen von späten Endosomen und Lysosomen exprimiert ist. Wir zeigten, dass das Fehlen von ClC-7 in der Maus und beim Menschen zu einer schweren Osteopetrose führt, die mit einer Neurodegeneration, die die typischen Anzeichen einer lysosomalen Speicherkrankheit (Neuronale Ceroid-Lipofuscinose) aufweist, assoziiert ist. Wir fanden kürzlich, dass ClC-7 eine ß-Untereinheit, Ostm1, benötigt. Da das ClC-7 Protein ohne Ostm1 instabil ist, führt der Verlust von Ostm1 sowohl bei der Maus als auch beim Menschen ebenfalls zu Osteopetrose und Neurodegeneration. Weil ClC-7 ubiquitär vorkommt und sein totaler Verlust zu einer sehr schweren Pathologie mit früher Lethalität führt, wollen wir nun konditionelle Knockout-Mäuse mittels der Cre/loxPTechnologie herstellen. Mit diesen Tieren wollen wir Fragestellungen zur Beteiligung der Glia an der Neurodegeneration, zum zellulären Ursprung der Retinadegeneration, zur lysosomalen Degradation in der Niere und zur Bedeutung von ClC-7 für das Immunsystem, insbesondere Makrophagen, klären. Zweitens wollen wir intensiv nach Proteininteraktionspartnern von ClC-7 und Ostm1 suchen und deren Funktion aufklären und die Interaktionsstelle zwischen ClC-7 und Ostm1 kartieren.

ClC-7是一种Chloridkanal或Chloridtransporter，位于内体和溶酶体的膜中。我们认为，C1 C-7在小鼠和正常人中引起的骨石化症，伴随着神经变性，典型的溶酶体Speicherkrankalen（神经元蜡样脂褐质）增生，与此相关。我们想知道ClC-7是什么，Ostm 1是什么。由于Ostm 1的ClC-7蛋白不稳定，因此对Ostm 1的研究也有助于人类的骨石化和神经退行性变。由于ClC-7普遍存在，并且完全用于一种具有较早致死率的病理学，因此我们将使用Cre/loxPTechnologie herstellen进行一次条件性敲除-Mäuse。我们将通过对神经胶质细胞和神经退行性变的研究，对视网膜变性的发生、新生儿的溶酶体降解以及ClC-7对免疫系统的作用进行研究。我们将加强对ClC-7和Ostm 1的蛋白质相互作用的研究，并使其功能增强，使ClC-7和Ostm 1相互作用更加紧密。