Der CIC-7/Ostm1 Chloridtransporter in Lysosomen und Osteoklasten

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ClC-7 ist ein Chloridkanal oder Chloridtransporter, der in Membranen von späten Endosomen und Lysosomen exprimiert ist. Wir zeigten, dass das Fehlen von ClC-7 in der Maus und beim Menschen zu einer schweren Osteopetrose führt, die mit einer Neurodegeneration, die die typischen Anzeichen einer lysosomalen Speicherkrankheit (Neuronale Ceroid-Lipofuscinose) aufweist, assoziiert ist. Wir fanden kürzlich, dass ClC-7 eine ß-Untereinheit, Ostm1, benötigt. Da das ClC-7 Protein ohne Ostm1 instabil ist, führt der Verlust von Ostm1 sowohl bei der Maus als auch beim Menschen ebenfalls zu Osteopetrose und Neurodegeneration. Weil ClC-7 ubiquitär vorkommt und sein totaler Verlust zu einer sehr schweren Pathologie mit früher Lethalität führt, wollen wir nun konditionelle Knockout-Mäuse mittels der Cre/loxPTechnologie herstellen. Mit diesen Tieren wollen wir Fragestellungen zur Beteiligung der Glia an der Neurodegeneration, zum zellulären Ursprung der Retinadegeneration, zur lysosomalen Degradation in der Niere und zur Bedeutung von ClC-7 für das Immunsystem, insbesondere Makrophagen, klären. Zweitens wollen wir intensiv nach Proteininteraktionspartnern von ClC-7 und Ostm1 suchen und deren Funktion aufklären und die Interaktionsstelle zwischen ClC-7 und Ostm1 kartieren.