Strukturelle Grundlagen und physiologische Funktion des Cl-/H+ Gegenaustausches bestimmter CLC Chloridtransportproteine

某些CLC氯转运蛋白的Cl-/H反交换的结构基础和生理功能

• 批准号: 21296567
• 负责人: Professor Dr. Thomas J. Jentsch
• 金额: --
• 依托单位: Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/21296567?language=en
• 关键词: Strukturelle; Grundlagen; und; physiologische; Funktion

CLC Proteine sind Cl--Kanäle oder Cl-/H+ Gegenaustauscher, wie erst kürzlich für bakterielle CLCs gezeigt. Wir fanden soeben, dass auch die endosomalen ClC-4 und ClC-5 aus Mammalia Antiporter sind. ClC-5 Mutationen verringern die renale Endozytose und verursachen die Dent¿sche Erkrankung, während der KO von ClC-3 zu Neurodegeneration führt. Es wurde bisher angenommen, dass vesikuläre CLCs Cl--Kanäle sind und durch Neutralisation des Stroms der vesikulären H+-ATPase für die Ansäuerung von Endosomen wichtig sind. Der Befund, dass ClC-4 und -5 (und sicherlich auch ClC-3) Cl-/H+-Austauscher sind, wirft fundamentale Fragen auf: (1) Hat der Cl-/H+-Austausch für die Endosomen eine funktionelle Bedeutung, die über den Ladungsausgleich der H+-Pumpe hinausgeht? (2) Welches sind die strukturellen Determinanten des Unterschieds zwischen Kanälen und Austauschern? Wir wollen (1) durch knock-in Mausmodelle, bei denen wir ClC-3 und -5 durch Punktmutationen in Kanäle verwandeln, beantworten. Punkt (2) werden wir durch biophysikalische Analyse von mutierten CLC Proteinen angehen. Die Fragestellung ist hochrelevant für die Zellbiologie, Krankheiten, und Struktur-Funktion von Ionentransportproteinen.

CLC Proteine sind Cl--Kanäle oder Cl-/H+ Gegenaustauscher，是 CLC 的基本成分。 Wir fanden soeben，dass auch die Endosomalen ClC-4 和 ClC-5 aus Mammalia Antiporter sind。 ClC-5 突变导致肾内切酶和牙科疾病，导致 ClC-3 神经退行性变。 Es wurde bisher angenommen, dass vesikuläre CLC Cl--Kanäle sind and durch Neutralization des Stroms der vesikulären H+-ATPase für die Ansäuerung von Endosomen wichtig sind。 Der Befund, dass ClC-4 und -5 (und sicherlich auch ClC-3) Cl-/H+-Austauscher sind, wirft basice Fragen auf: (1) Hat der Cl-/H+-Austausch für die Endosomen eine funktionelle Bedeutung, die über den Ladungsausgleich der H+-Pumpe希诺斯盖特？ (2) 韦尔奇是否是结构决定因素？ Wir wollen (1) durch 敲入 Mausmodelle，bei denen wir ClC-3 和 -5 durch Punktmutationen in Kanäle verwandeln, beantworten。 Punkt (2) 结合生物物理学分析多种 CLC 蛋白质。 Die Fragestellung 与 Zellbiologie、Krankheiten 和 Ionentransport Proteinen 的结构功能高度相关。