Strukturelle Grundlagen und physiologische Funktion des Cl-/H+ Gegenaustausches bestimmter CLC Chloridtransportproteine

某些CLC氯转运蛋白的Cl-/H反交换的结构基础和生理功能

• 批准号: 21296567
• 负责人: Professor Dr. Thomas J. Jentsch
• 金额: --
• 依托单位: Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/21296567?language=en
• 关键词: Strukturelle; Grundlagen; und; physiologische; Funktion

CLC Proteine sind Cl--Kanäle oder Cl-/H+ Gegenaustauscher, wie erst kürzlich für bakterielle CLCs gezeigt. Wir fanden soeben, dass auch die endosomalen ClC-4 und ClC-5 aus Mammalia Antiporter sind. ClC-5 Mutationen verringern die renale Endozytose und verursachen die Dent¿sche Erkrankung, während der KO von ClC-3 zu Neurodegeneration führt. Es wurde bisher angenommen, dass vesikuläre CLCs Cl--Kanäle sind und durch Neutralisation des Stroms der vesikulären H+-ATPase für die Ansäuerung von Endosomen wichtig sind. Der Befund, dass ClC-4 und -5 (und sicherlich auch ClC-3) Cl-/H+-Austauscher sind, wirft fundamentale Fragen auf: (1) Hat der Cl-/H+-Austausch für die Endosomen eine funktionelle Bedeutung, die über den Ladungsausgleich der H+-Pumpe hinausgeht? (2) Welches sind die strukturellen Determinanten des Unterschieds zwischen Kanälen und Austauschern? Wir wollen (1) durch knock-in Mausmodelle, bei denen wir ClC-3 und -5 durch Punktmutationen in Kanäle verwandeln, beantworten. Punkt (2) werden wir durch biophysikalische Analyse von mutierten CLC Proteinen angehen. Die Fragestellung ist hochrelevant für die Zellbiologie, Krankheiten, und Struktur-Funktion von Ionentransportproteinen.

CLC Proteine sind Cl--Kanäle oder Cl-/H+ Gegenaustauscher，wie erst kürzlich für bakterielle CLC gezeigt.我们还发现，C1 C-4和C1 C-5也是由哺乳动物的反向转运蛋白引起的。ClC-5突变可导致肾脏内分泌紊乱，并可导致Dent？sche Erkrankung，导致ClC-3基因敲除导致神经退行性变。这是一个更好的治疗方法，通过中和细胞壁H+-ATP酶的基质，使细胞内体发生Cl--Kanäle反应。ClC-4和ClC-5（以及ClC-3）Cl-/H+-诱导的基础是：（1）Cl-/H +-诱导内体的功能是什么，H+-诱导内体的功能是什么？(2)那么，这些结构决定了什么样的不确定性，即不确定性和不确定性？我们希望通过敲入Mausmodelle，然后通过在Kanäle verwandeln的Punktmutationen，beantworten中的ClC-3和-5。（2）韦尔登通过对多种CLC蛋白的生物物理学分析。碎片化与Zellbiologie、Krankheiten和离子转运蛋白的结构功能密切相关。