神経プレシナプス電位依存性カルシウムチャネルの局在制御分子機構

神経系では、シナプスとよばれる細胞接着構造を介した細胞間伝達が情報処理機能の基盤となる。シナプス前部（プレシナプス）の中心部位アクティブゾーンから神経伝達物質が放出される。電位依存性カルシウムチャネルCav2は放出の引き金を引く分子であり、アクティブゾーンへの正確な局在は正常な神経伝達に必須である。Cav2 の局在分子機構に関して、代表者らは遺伝学的解析に長けた無脊椎動物の線虫C. elegansを実験モデルとして、アクティブゾーンのアダプター分子RIMB-1/RBPとUNC-10/RIMの寄与を明らかにしてきた。本研究課題では、Cav2局在制御におけるアダプター分子の相互作用機序および新たなCav2局在関連分子群の同定を主要な目的とした。本年度は、主にこれまで順遺伝学的スクリーニングで同定した新規関連分子に関して、糖鎖修飾関連酵素の変異体解析を中心に研究を進めた。機能欠失変異体は、生育不全を示し、幼虫期に成長を停止した。一方、スクリーニングで同定した変異体は機能低下体と考えられ、生育・生殖は可能であるものの、重度の運動能の低下を呈した。神経細胞における表現型について蛍光タンパク質標識体を用いて検討したところ、Cav2とともにUNC-10/RIMなどのアクティブゾーンアダプター分子の局在異常が観察され、それらの表現型は加齢に伴ってより顕著になる傾向が認められた。Cav2は家族性反復発作性運動失調症の原因分子であり、自閉症をはじめ種々の精神神経疾患に深く関与する。また同定した糖鎖修飾関連酵素は遺伝性運動失調症の原因分子である。本研究のCav2局在関連分子に関する新たな知見は、それら疾患の分子的な理解と治療薬開発にも寄与するものと期待される。

神経系では、シナプスとよばれる細胞接着構造を介した細胞間伝達が情報処理機能の基盤となる。シナプス前部（プレシナプス）の中心部位アクティブゾーンから神経伝達物質が放出される。電位依存性カルシウムチャネルCav2は放出の引き金を引く分子であり、アクティブゾーンへの正確な局在は正常な神経伝達に必須である。Cav2 の局在分子機構に関して、代表者らは遺伝学的解析に長けた無脊椎動物の線虫C. elegansを実験モデルとして、アクティブゾーンのアダプター分子RIMB-1/RBPとUNC-10/RIMの寄与を明らかにしてきた。本研究課題では、Cav2局在制御におけるアダプター分子の相互作用機序および新たなCav2局在関連分子群の同定を主要な目的とした。本年度は、主にこれまで順遺伝学的スクリーニングで同定した新規関連分子に関して、糖鎖修飾関連酵素の変異体解析を中心に研究を進めた。機能欠失変異体は、生育不全を示し、幼虫期に成長を停止した。一方、スクリーニングで同定した変異体は機能低下体と考えられ、生育・生殖は可能であるものの、重度の運動能の低下を呈した。神経細胞における表現型について蛍光タンパク質標識体を用いて検討したところ、Cav2とともにUNC-10/RIMなどのアクティブゾーンアダプター分子の局在異常が観察され、それらの表現型は加齢に伴ってより顕著になる傾向が認められた。Cav2は家族性反復発作性運動失調症の原因分子であり、自閉症をはじめ種々の精神神経疾患に深く関与する。また同定した糖鎖修飾関連酵素は遺伝性運動失調症の原因分子である。本研究のCav2局在関連分子に関する新たな知見は、それら疾患の分子的な理解と治療薬開発にも寄与するものと期待される。