神経変性疾患関連分子の細胞内局在調節機構と神経変性・脂質代謝異常

神经退行性疾病相关分子的亚细胞定位调控机制及神经退行性疾病/脂质代谢异常

• 批准号: 20K06881
• 负责人: 曽根 雅紀
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06881/
• 关键词: ショウジョウバエ; 神経変性疾患; アルツハイマー病; 前頭側頭型認知症; 神経変性; 脂質代謝; 細胞内トラフィッキング; COPI; 認知症; ゴルジ体

本研究計画においては、われわれが独自に見出したアルツハイマー病原因分子APPの細胞内輸送調節分子yata、および前頭側頭型認知症の原因分子VCPについて、個体遺伝学の手法を用いて、神経変性疾患関連分子の細胞内局在異常が神経変性および脂質代謝異常を引き起こす分子機序を明らかにすることを目指している。これまでに、yataについては、yata遺伝子ヌル変異体が示す表現型に着目し、関連分子との二重変異体の表現型解析や、関連分子の過剰発現による遺伝的レスキュー実験などの手法を用いて、病態表現型が生じるメカニズムを明らかにすることを試みている。特に、成虫脳において、yata変異体においては、キノコ体の顕著な形態異常が観察された。具体的には、キノコ体を特異的に染色するマーカー抗体である抗FasII抗体や抗Trio抗体を用いた免疫染色を行った結果、ローブ構造の欠損などの顕著な形態異常が高い頻度で観察された。また、強制発現させたGFPに対する免疫染色とと抗FasII抗体との二重染色の結果から、yata変異体においてはFasIIの細胞内輸送の異常が生じていることが示唆されている。この表現型について、詳細な記載的解析を進めるとともに、APPのショウジョウバエホモログであるAPPLや、他の細胞膜タンパク質との遺伝学的相互作用を調べる実験を進めている。また、VCPについては、2021年度に論文出版したマウスモデルを用いたデータに基づき、ショウジョウバエモデルを用いて、さらに解析を進め、マウスモデルのデータとショウジョウバエモデルのデータが整合性があり相互補完的であることを明らかにしてきた。本年度においては、ショウジョウバエモデルのデータを中心とした論文の出版を目指した研究を行った。特に、VCP変異体の成虫脳において見られる病態表現型に着目し、種々の分子種を用いたレスキュー実験を行った。

This project aims to identify the molecular mechanisms of APP, Yata, VCP, the molecular mechanism of cognitive disorder, the molecular mechanism of neurogenesis, and the molecular mechanism of lipid metabolism. The expression pattern of the variant of the yata gene was determined by the analysis of the phenotype of the variant of the related molecule, the method of the use of the variant of the related molecule, the generation of the pathological phenotype, the analysis of the phenotype of the variant of the related molecule, the analysis of the phenotype of the variant of the related molecule, the method of the use of the pathological phenotype, the method of Special, adult, yata, heteromorphic, female and adult morphological abnormalities were observed. Specific Fas II antibody staining and anti-Trio antibody staining results, structural damage and morphological abnormalities were observed frequently. Immunostaining for GFP and double staining for anti-FasII antibodies revealed abnormal FasII intracellular transport. This phenotype is characterized by a detailed description of the analysis of APP and its interaction with APPL, its membrane properties and genetics. In 2021, VCP published articles on the basis of the analysis, analysis and integration of the articles. This year, we have conducted research on the publication of papers on the data center of the robot. In particular, VCP is a variant of the adult phenotype.

项目成果

アルツハイマー病原因分子APPの細胞内輸送に関与するyata遺伝子変異体ショウジョウバエのキノコ体における形態形成異常の解析

参与阿尔茨海默病致病分子 APP 细胞内转运的 yata 基因果蝇突变体蘑菇体形态发生异常分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 日高康貴;崔太仁;佐藤慧;中山実;曽根雅紀
• 通讯作者: 曽根雅紀

ショウジョウバエwhite; yata変異体およびwhite変異体複眼において観察されるオートファゴソーム・後期エンドソーム・リソゾーム様細胞小器官を含むbleb様細胞構造の解析

分析在 yata 突变体和白色突变体复眼中观察到的泡状细胞结构，包括自噬体、晚期内体和溶酶体样细胞器；

• 发表时间: 2020
• 作者: 河島佑太朗;崔太仁;日高康貴;曽根雅紀
• 通讯作者: 曽根雅紀

ショウジョウバエ脳において成虫の自発活動を生み出す神経回路の探索

探索果蝇大脑中产生成年自发活动的神经回路

• 发表时间: 2021
• 作者: 河内美乃;太田麻友;豊田楓;中山実;浜千尋;曽根雅紀
• 通讯作者: 曽根雅紀

アセチルコリン受容体のシナプス局在はシナプス間隙タンパク質Higと内在化を誘導するDα5サブユニットにより調節される

乙酰胆碱受体的突触定位由突触间隙蛋白 Hig 和内化诱导 Dα5 亚基调节

• 发表时间: 2020
• 作者: 西村勇飛;中山実;西村理;工樂樹洋;曽根雅紀;浜千尋
• 通讯作者: 浜千尋

Design and synthesis of gene-directed caged cyclic nucleotides exhibiting cell type selectivity.

• DOI: 10.1039/d1cc01405f
• 发表时间: 2021-05
• 期刊: Chemical communications
• 影响因子: 4.9
• 作者: Akinobu Z. Suzuki;Taichi Sakano;Hirona Sasaki;Rei Watahiki;Masaki Sone;K. Horikawa;T. Furuta