アミロイド前駆体蛋白質の軸索小胞輸送と神経変性誘発に関わる新規遺伝子

参与淀粉样前体蛋白轴突囊泡运输和诱导神经退行性变的新基因

基本信息

批准号：
17028027
负责人：
曽根雅紀
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

アミロイド前駆体蛋白質(APP)は家族性アルツハイマー病の原因遺伝子であり、アルツハイマー病発症機構に深く関与すると考えられているが、いかにしてその病態および発症機構に関与するのかという点において、未だに未解明の部分がある。本研究では、研究代表者が最近同定した、APPと遺伝学的に相互作用するショウジョウバエ新規遺伝子(yata遺伝子と名付けた)の解析を通じて、この問題にアプローチすることを目指した。yata変異体は神経変性および早期死亡の表現型を示すが、早期死亡の表現型は、神経細胞特異的なelavプロモーターの制御下でyata遺伝子を外来性に発現させることによつて、著明にレスキューされた。このことから、yata遺伝子の神経細胞における機能に生じた何らかの異常が、早期死亡の原因になっていることが示唆された。また、yata変異体の早期死亡の表現型は、ショウジョウバエAPP遺伝子(App1遺伝子)のヌル変異を二重変異としてさらに導入することによって増悪した。逆に、yata変異体でelavプロモーターの制御下でApp1を過剰発現させると、早期死亡の表現型に対してレスキュー効果を示した。また、遺伝学的解析からYATA遺伝子産物は、APPL、HIGなどのいくつかの膜・分泌蛋白質のトラフィッキングを調節する機能を有していることが示唆されたが、それら標的蛋白質の過剰発現によっても、レスキュー効果が観察された。これらのことから、yata変異体においては、APPおよび関連蛋白質のトラフィッキング異常の加算的効果によって神経病理と早期死亡が引き起こされていることが示唆された。

淀粉样蛋白前体蛋白（APP）是家族性阿尔茨海默氏病的一种致病基因，被认为与发展阿尔茨海默氏病的机制深深相关，但仍然存在一些未知的知识，它如何参与其病理学和发展它的机制。这项研究旨在通过分析主要研究者最近确定的新型果蝇基因（命名为Yata基因）来解决这个问题，该基因与APP进行了遗传相互作用。 YATA突变体表现出神经退行性和早期死亡表型，但是通过在神经元特异性ELAV启动子的控制下外源表达YATA基因的早期死亡表型被显着挽救。这表明神经元中YATA基因功能的某些异常是导致早死亡的原因。此外，通过进一步在果蝇App基因（APP1基因）中引入无效突变，使YATA突变体的早期死亡表型加剧了。相反，在Yata突变体中ELAV启动子控制下App1的过表达显示对早期死亡表型的救助作用。此外，遗传分析表明，YATA基因产物具有调节几种膜/分泌蛋白（例如APPL和HIG）的运输功能，但是由于这些靶蛋白的过表达，也观察到了拯救效应。这些表明，在YATA突变体中，神经病理学和早期死亡是由APP和相关蛋白质贩运异常的添加作用引起的。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Involvement of Pat activator, P-Rex1, in neurotrophin-derived signaling and neuronal migration

Pat 激活剂 P-Rex1 参与神经营养素衍生信号传导和神经元迁移

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Journal of Neuroscience 25
影响因子：
0
作者：
K.Kimura;H.Moriwaki;M.Nagaki;M.Saio;Y.Nakamoto;M.Naito;K.Kuwata;F.V.Chisari;Kiminori Kimura;Kiminori Kimura;桑田一夫;Akio Soeda;Kazuyuki Hashimoto;桑田一夫編著;Kazuo Kuwata;桑田一夫;Hoshino et al.;Yoshizawa et al.
通讯作者：
Yoshizawa et al.