Development of a versatile design method for protease inhibitors based on hydroxyproline

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昨年度に引き続きヒドロキシプロリンを基盤としたβ-セクレターゼ（BACE1）及びSARS 3CLプロテアーゼ（3CLpro）阻害剤の構造活性相関研究を展開した。（１）BACE1阻害剤の構造活性相関研究では、これまでに見出した3-メチルフェニル誘導体（IC50 =160 μM）を基盤として、ビフェニルアミノ基の末端芳香環へのヘテロ原子の導入を検討した。末端のベンゼン環を3-ピリジンおよび1-メチル-1H-ピラゾールに置換した誘導体を合成し阻害活性の評価を行ったところ、いずれも活性の大幅な減弱が確認された。これらの結果は、昨年度検討したビフェニルメチル基の末端芳香環にヘテロ原子を導入した際の結果と類似しており、アミノビフェニル基の末端芳香環へのヘテロ原子の導入もBACE1との相互作用形成に置いて不利に働くことが示唆された。続いて、ビフェニルアミノ基へのカルボニル基の導入を検討し、末端芳香環のメタ位とオルト位にメトキシカルボニル基およびカルボキシル基を導入した誘導体の合成を完了した。（２）SARS 3CLpro阻害剤の開発研究では、昨年度最適化したヒドロキシプロリンの水酸基へのジフェニルメチル（DPM）基の導入反応を用いて、種々置換基を有するDPM基を導入した誘導体の合成を行った。また、活性発現に必要な構造情報を得るために、DPM基をベンジル基へと置換した誘導体や、アクリロイル基をプロピオニル基へと置換した誘導体も合成し、活性評価を行った。活性評価はいまだ初期検討の段階ではあるが、DPM基に対する置換基の導入およびベンジル基への変換は活性を僅かに低下させること、アクリロイル基をプロピオニル基へと変換すると活性は低下するが、完全には消失しないことが示された。