权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Development of a versatile design method for protease inhibitors based on hydroxyproline

开发基于羟脯氨酸的蛋白酶抑制剂的多功能设计方法

基本信息

批准号：
20K06953
负责人：
小林数也
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06953/
关键词：
プロテアーゼ阻害剤ヒドロキシプロリン BACE1 SARS 3CLプロテアーゼ

项目摘要

昨年度に引き続きヒドロキシプロリンを基盤としたβ-セクレターゼ（BACE1）及びSARS 3CLプロテアーゼ（3CLpro）阻害剤の構造活性相関研究を展開した。（１）BACE1阻害剤の構造活性相関研究では、これまでに見出した3-メチルフェニル誘導体（IC50 =160 μM）を基盤として、ビフェニルアミノ基の末端芳香環へのヘテロ原子の導入を検討した。末端のベンゼン環を3-ピリジンおよび1-メチル-1H-ピラゾールに置換した誘導体を合成し阻害活性の評価を行ったところ、いずれも活性の大幅な減弱が確認された。これらの結果は、昨年度検討したビフェニルメチル基の末端芳香環にヘテロ原子を導入した際の結果と類似しており、アミノビフェニル基の末端芳香環へのヘテロ原子の導入もBACE1との相互作用形成に置いて不利に働くことが示唆された。続いて、ビフェニルアミノ基へのカルボニル基の導入を検討し、末端芳香環のメタ位とオルト位にメトキシカルボニル基およびカルボキシル基を導入した誘導体の合成を完了した。（２）SARS 3CLpro阻害剤の開発研究では、昨年度最適化したヒドロキシプロリンの水酸基へのジフェニルメチル（DPM）基の導入反応を用いて、種々置換基を有するDPM基を導入した誘導体の合成を行った。また、活性発現に必要な構造情報を得るために、DPM基をベンジル基へと置換した誘導体や、アクリロイル基をプロピオニル基へと置換した誘導体も合成し、活性評価を行った。活性評価はいまだ初期検討の段階ではあるが、DPM基に対する置換基の導入およびベンジル基への変換は活性を僅かに低下させること、アクリロイル基をプロピオニル基へと変換すると活性は低下するが、完全には消失しないことが示された。

The structural activity correlation between BACE1 and SARS 3CL inhibitors was studied last year. (1) The structure-activity correlation study of BACE1 inhibitor was carried out to investigate the introduction of the terminal aromatic ring atoms into the substrate of 3-methoxypyridine inducer (IC50 =160 μM). A significant decrease in the activity of the terminal 3-membered ring was confirmed by the evaluation of the inhibitory activity of the terminal 3-membered ring and 1-membered ring. The results are similar to those obtained when introducing the terminal aromatic ring atoms of the BACE group. The synthesis of the inducer was completed by the introduction of the terminal aromatic ring and the introduction of the terminal aromatic ring. (2) The development of SARS 3CLpro inhibitor was studied in order to optimize the synthesis of DPM-based inducer. The structural information necessary for activity development is obtained, and the DPM base is replaced by the inducer. The activity of the first phase of the study was reduced, and the activity of the second phase of the study was reduced.