权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

活性型ペプチド結合構造の解明を目指した新規自由回転型イソスターの合成と機能評価

旨在阐明活性肽键结构的新型自由旋转电子等排体的合成和功能评估

基本信息

批准号：
10J02083
负责人：
小林数也
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J02083/
关键词：
アルケン型ジペプチドイソスターペプチドミメティクス CXCR4 FC131 結合構造解析デフェリフェリクリシンヒドロキサム酸金属キレート錯体アルケン型ペプチドイソスター構造活性相関研究 NMR 分子動力学計算立体選択的

项目摘要

GPCRの一種であるケモカイン受容体CXCR4は、癌の増殖や転移、HIV感染などの病態への関与が知られている。所属研究室ではこれまでに強力なCXCR4アンタゴニスト活性を有する環状ペンタペプチドFC131を見出している。申請者は、活性への寄与が示唆されているD-Tyr-Argジペプチド結合周辺の構造活性相関研究に着手し、前年度までに4種類のアルケン型ジペプチドイソスターを導入した誘導体の合成とそれらの活性評価、及びNMRデータに基づく分子動力学計算による最安定構造の算出を行った。本年度の研究において申請者は、最近報告されたCXCR4の共結晶構造とFC131のNMR構造を用いたドッキングシミュレーションを行った。さらに得られた結合構造に基づいて合成した4種類のFC131誘導体のCXCR4との結合構造を算出することで、活性の変化を合理的に説明可能な推定結合構造を得た。また、これまでに報告されているFC131誘導体の中で最も高い活性を有するFC122は、FC131とは異なる結合様式で受容体に結合していることを示す結果を得た。上記と並行して、鉄キレート性環状ヘキサペプチド・デフェリフェリクリシンの構造機能相関研究に着手した。デフェリフェリクリシンは、3つの連続するアミノ酸側鎖にヒドロキサム酸を有する興味深い構造の環状ペプチドである。申請者は、Fmoc固相合成法に適用可能な側鎖にヒドロキサム酸を有する非天然アミノ酸ユニットを合成し、本アミノ酸ユニットを用いた汎用性の高いデフェリフェリクリシン誘導体の合成法を確立した。また、金属キレート性官能基であるヒドロキサム酸は鉄以外の金属にも配位することに着目し、合成したデフェリフェリクリシンの各種金属キレート錯体の探索を行ったところ、ジルコニウム及びチタンと配位した2種類の新規金属キレート錯体を同定した。

A kind of GPCR receptor, CXCR4, is related to cancer proliferation, migration, HIV infection, pathology and knowledge. The research laboratory has a strong presence of CXCR4 and FC131. The applicant started the structural activity correlation study of the D-Tyr-Arg binding cycle in the past year, and introduced the four types of D-Tyr-Arg binding cycle, and calculated the most stable structure in the molecular dynamics calculation of the D-Tyr-Arg binding cycle. This year's study was conducted by applicants who recently reported on the co-crystalline structure of CXCR4 and the NMR structure of FC131. The binding structure of CXCR4 in four kinds of FC-131 inducers was calculated, and the activity of CXCR4 was reasonably explained. FC131 has the highest activity among the inducers, FC122 has the highest activity among the inducers, FC131 has the highest activity among the inducers, and FC131 has the highest activity among the inducers. In this paper, the structural and functional correlation of iron and steel ring structure is studied. The structure of the ring structure is very interesting. The applicant has established a method for synthesis of a highly versatile and versatile inducer of a non-natural acid that is suitable for use in a side-locked process using Fmoc solid phase synthesis. The exploration of metal coordination complexes with metal functional groups other than iron has been carried out in order to identify new metal coordination complexes of two kinds.