Numerical analyses of the complex pathogenesis for hereditary tachy-/brady-arrhythmias due to TRPM4 channel mutations

点击翻译按钮获取中文摘要

TRPM4チャネルの不整脈性変異体Q854Rに対し、パッチクランプ法による詳細なゲーティング解析を継続して行った。その結果に基づいて精緻化したプルキンエ線維・心房筋の単一細胞活動電位（AP）モデルを用い、1D-ケーブル、２D-シート、３D-スラブにおけるシミュレーションを実行して以下の結果を得た。（１）Q854R変異体では、静止電位や静止Ca2+濃度付近においても「閉状態→開状態」の遷移が促進されると同時に「開状態→閉状態」の遷移が遅延していた。（２）この変化による影響はE7K変異体に比べて更に著しく、Q854R変異体活性の僅かな増加によっても静止電位の脱分極シフトと活動電位の再分極後期相の著明な延長が生じた。その一方で、E7K変異体に特徴的なtriggered activity（EAD）による再分極の不安定化はみられなかった。（３）プルキンエ線維の興奮伝導を表すケーブルモデルによるシミュレーションでは、上記の変化が頻拍時などに蓄積し、それに伴って電位依存性Na+チャネル不活化も高度化して興奮伝導の遅延や完全な途絶が生じた。（４）心房筋APモデルや心臓線維芽細胞を導入した2次元シートや3次元スラブのシミュレーションでは、変異体の最大活性や組織不均一性が増すにつれて興奮伝播の異方性が増し、局所における興奮伝導遅延・途絶だけでなく、興奮波フロントの分裂、蛇行、旋回、融合といった複雑なパターンの伝播異常が生じた。以上のことから、TRPM4チャネルのQ854R変異は、チャネルレベルの機能的変化は同一でありながら、時空間的なコンテクストに依って、徐脈性不整脈、頻脈性不整脈の両方の特徴を引き出す複雑な基礎過程として働く可能性が示唆された。