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Numerical analyses of the complex pathogenesis for hereditary tachy-/brady-arrhythmias due to TRPM4 channel mutations

TRPM4 通道突变导致的遗传性快速/缓慢性心律失常复杂发病机制的数值分析

基本信息

批准号：
20K07269
负责人：
井上隆司
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Fukuoka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

TRPM4チャネルの不整脈性変異体Q854Rに対し、パッチクランプ法による詳細なゲーティング解析を継続して行った。その結果に基づいて精緻化したプルキンエ線維・心房筋の単一細胞活動電位（AP）モデルを用い、1D-ケーブル、２D-シート、３D-スラブにおけるシミュレーションを実行して以下の結果を得た。（１）Q854R変異体では、静止電位や静止Ca2+濃度付近においても「閉状態→開状態」の遷移が促進されると同時に「開状態→閉状態」の遷移が遅延していた。（２）この変化による影響はE7K変異体に比べて更に著しく、Q854R変異体活性の僅かな増加によっても静止電位の脱分極シフトと活動電位の再分極後期相の著明な延長が生じた。その一方で、E7K変異体に特徴的なtriggered activity（EAD）による再分極の不安定化はみられなかった。（３）プルキンエ線維の興奮伝導を表すケーブルモデルによるシミュレーションでは、上記の変化が頻拍時などに蓄積し、それに伴って電位依存性Na+チャネル不活化も高度化して興奮伝導の遅延や完全な途絶が生じた。（４）心房筋APモデルや心臓線維芽細胞を導入した2次元シートや3次元スラブのシミュレーションでは、変異体の最大活性や組織不均一性が増すにつれて興奮伝播の異方性が増し、局所における興奮伝導遅延・途絶だけでなく、興奮波フロントの分裂、蛇行、旋回、融合といった複雑なパターンの伝播異常が生じた。以上のことから、TRPM4チャネルのQ854R変異は、チャネルレベルの機能的変化は同一でありながら、時空間的なコンテクストに依って、徐脈性不整脈、頻脈性不整脈の両方の特徴を引き出す複雑な基礎過程として働く可能性が示唆された。

TRPM4 generates irregular pulse variants Q854R, and analyzes them in detail The following results were obtained from the study of cell activity potential (AP) in atrial muscle, 1D-, 2D-, and 3D-cell refinement. (1) Q854R is different from each other. The static potential and static Ca2 + concentration are close to each other. The transition from "closed state to open state" is promoted. At the same time, the transition from "open state to closed state" is delayed. (2) The effect of this change is that the E7K change is more important than the Q854R change, and the Q854R change is more active than the E7K change. E7K is the characteristic triggered activity (EAD). (3) The excitation of the linear dimension is reflected in the accumulation of the excitation of the linear dimension, and the inactivation of the excitation of the linear dimension is highly dependent on the potential of Na+. (4) The maximum activity of different species and the heterogeneity of tissue increase due to the introduction of atrial muscle AP, the delay of excitation, the division, snake, cycle and fusion of excitation wave. The functional transformation of Q854R, TRPM4, Q854R, Q854R, Q8

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Diversity of Ca2＋entry mechanisms associated with vascular functions.

与血管功能相关的Ca2+进入机制的多样性。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nan Li;Min Zhang;Bochao Lyu;Ying Zhang;Hiroko Kishi;Tomoka Morita;Sei Kobayashi;Ryuji Inoue.
通讯作者：
Ryuji Inoue.

福岡大学医学部生理学教室

福冈大学医学院生理学系

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

A 2D-simulation analysis of conduction failure caused by a gain-of-function mutation of TRPM4 channel.

TRPM4 通道功能获得性突变引起的传导失败的二维模拟分析。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ryuji Inoue;Yaopeng Hu
通讯作者：
Yaopeng Hu

An updated overview on TRP channels involved in cardiovascular inflammatory/fibroproliferative diseases.

涉及心血管炎症/纤维增殖性疾病的 TRP 通道的最新概述。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
内田有希;上條翔太郎;鮫島勇毅;本間元康;政岡ゆり;泉﨑雅彦;Ryuji Inoue，Lin Kurahara H，Keizo Hiraishi，Yuanyuan Cui.
通讯作者：
Ryuji Inoue，Lin Kurahara H，Keizo Hiraishi，Yuanyuan Cui.

Pathological activation of CaMKII induces arrhythmogenicity through TRPM4 overactivation