权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

複製ストレス応答における癌抑制因子の新機能と染色体不安定化の抑制機構の解明

阐明肿瘤抑制因子在复制应激反应中的新功能和抑制染色体不稳定的机制

基本信息

批准号：
20K07614
负责人：
内田千晴
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07614/
关键词：
複製ストレス ATR がん抑制遺伝子 DNA複製ストレス RBファミリー

项目摘要

DNA複製障害による複製フォーク進行の遅延・停止(複製ストレス)に対し、細胞応答の初期ではATR経路が活性し、複製障害が解消されるまで細胞周期を停止させる。しかし長時間の障害は、DNA二本鎖切断(DSB)発生-ATM経路を発動し、不完全な複製DNAをもつ細胞を排除する。これら二つの経路の制御は染色体安定性において極めて重要であるが、「ATR-ATM経路の切り替えの制御因子は何か、その機能の破綻は、がん化の要因である染色体不安定化にいかに結びつくか」は明らかではない。申請者らは、がん抑制遺伝子産物RBファミリーの一つであるp130RB2が、DNA複製阻害に対する初期応答（複製ストレス初期の応答）でのATR活性化に寄与することを見出した。令和4年度はp130RB2がATR活性化経路であるETAA1-RPA32に関与し、複製ストレスにおけるATR活性化を正に制御することを明らかにした。p130RB2とETAA1の相互作用は、免疫蛍光染色法およびPLA法による共局在画像解析や生化学的沈降実験によって証明した。さらに、p130RB2の機能喪失により、複製ストレスにおけるATR活性化の抑制、複製ストレス解消後の細胞周期進行の異常、anaphase染色体の異常、細胞生存率の低下が生じることがわかった。p130RB2の機能喪失による活性化メカニズムの破綻が、複製ストレス解消後の細胞の染色体異常や増殖異常を誘発することが示唆された。がん抑制遺伝子産物RBファミリーは、既知の細胞周期G1-S進行阻害機能に加え、S期複製阻害において重要な役割をもつという新たな知見を得られた。

DNA replication is performed. The replication is stopped. The cell answers: the initial ATR is active, the replication is resolved, and the cell cycle stops. For a long time to prevent damage, DSB cut-off of DNA (DSB)-ATM road traffic, incomplete replication of DNA cells to eliminate the virus. In order to control the stability of chromosomes, it is very important to control the stability of chromosomes. the important factors, the factors that control the stability of chromosomes, the factors that control the stability of chromosomes, the factors that control the stability of chromosomes, the factors that control the stability of chromosomes, the factors that control the stability of chromosomes, the factors that control the stability of chromosomes, the important factors of chromosomal stability, the important factors of chromosomal stability, the important factors of chromosome stability, the important factors of chromosomal stability, the important factors of chromosome stability, the important factors of chromosomal stability, the important factors of chromosome stability, the important factors of chromosomal stability, the factors of The applicant said, "RB", "restrain", "p130RB2", "DNA copy", "copy", "block", "early" answer, "ATR activation" and "ATR activation" are sent to you. Make and 4 years of p130RB2 ATR activation, road and ETAA1-RPA32 activation, copy, copy, ATR activation, ATR activation, control, control and control. P130RB2 "ETAA1" interaction, immune "light staining", "PLA", "biochemical sink", "biochemical sink", "biochemical", "biochemical" and "bright". The cell cycle was normal, the anaphase chromosome was abnormal, and the cell survival rate was low. After inhibition of ATR activation, inhibition of ATR activation and digestion of DNA, the cell cycle was abnormal and the cell survival rate was low. After the activation of the p130RB2, the chromosomes of the cells were digested, and the chromosomes of the normal colonies were detected. It is necessary to inhibit the production of RB, the cell cycle of G1murS, the blocking mechanism, and the S-phase copy of the cell cycle.