軸索輸送を介した逆行性シグナル伝達とそのアルツハイマー病発症への関与

通过轴突运输的逆行信号及其参与阿尔茨海默病的发展

• 批准号: 20K07742
• 负责人: 山下 直也
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanagawa Institute of Technology (2021-2022)Juntendo University (2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07742/
• 关键词: 軸索輸送; 逆行性シグナル; トランスサイトーシス; アルツハイマー病

神経発生過程において、神経成長因子（NGF）は、神経軸索の先端に発現する受容体（TrkA）により受容されて神経栄養作用を発揮する。この時、NGF-TrkAシグナル複合体は軸索から細胞体へ逆行性軸索輸送されて細胞体までシグナルを伝搬する。研究代表者は、細胞体に到達した軸索由来のTrkAが細胞体膜由来のTrkAに作用し、その軸索先端へのトランスサイトーシスを促進するポジティブフィードバックを明らかにしたことを契機に、トランスサイトーシスされるTrkAの生理作用を追及している。本研究において研究代表者は、アルツハイマー病（AD）発症との関連が深いアミロイドβ前駆タンパク質（APP）が、TrkAと共輸送されることを明らかにした。昨年度までに、TrkA-APP共輸送がNGFの生理作用に関与することを見出した。また、NGFとは相反する作用を持つセマフォリン3A（Sema3A）が、受容体（PlexA4）を介してTrkA-APP共輸送を障害し、APPからアミロイドβ（AD発症を引き起こすと考えられている分子）の産生を促進する可能性を見出した。このように、Sema3Aシグナル過剰がAD発症に関与する可能性が示唆されたことから、本年度は、研究代表者が確立したSema3Aの高精度定量系を用い、ヒト検体を用いた定量を行った。その結果、AD患者由来の死後脳検体において、Sema3Aの有意な発現異常が認めらることが分かった。また、血液サンプルでも定量できる可能性を見出し、生体試料においても定量できることが分かった。これらの結果から、TrkA-APP共輸送についての研究は、神経発生の基本原理を明らかにするだけでなく、AD発症に関わる分子機構の解明や、AD早期診断のバイオマーカー開発にもつながる可能性が見出された。

God 経 発 birth process に お い て, 経 growth factor (NGF plays) は, god 経 axon の apex に 発 now す る by let body (TrkA) に よ り by let さ れ て god 経 tech students.their ownship keep role を 発 swing す る. こ の, contraversy TrkA シ グ ナ ル complex は axon か ら cell body へ retrograde axonal transport さ れ て cell body ま で シ グ ナ ル を 伝 move す る. Research representatives は, cell body arrive に し た axon origin の TrkA が cell body membrane origin の TrkA に し, そ の axon apex へ の ト ラ ン ス サ イ ト ー シ ス を promote す る ポ ジ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク を Ming ら か に し た こ と を opportunity に, ト ラ ン ス サ イ ト ー シ ス さ れ る TrkA の physiology を chase and し て い る. This study に お い て research representatives は, ア ル ツ ハ イ マ ー disease (AD) 発 disease と の masato even が deep い ア ミ ロ イ ド beta before 駆 タ ン パ ク mass (APP) が, TrkA と total conveying さ れ る こ と を Ming ら か に し た. In the previous year, までに and TrkA-APP jointly transported がNGF, and the <s:1> physiological effects に related to it were found to be た た. ま た, NGF plays と は instead す る role を hold つ セ マ フ ォ リ ン 3 a (Sema3A) が, let the body (PlexA4) を interface し て TrkA - APP conveying を handicap of total し, APP か ら ア ミ ロ イ ド beta (AD 発 disease を lead き こ す と exam え ら れ て い る) の produce を promote す る を likely see a し た. こ の よ う に, Sema3A シ グ ナ ル before turning が AD 発 disease に masato and す が る possibility in stopping さ れ た こ と か ら representatives, this year's は, research が establish し た Sema3A の を い, high-precision quantitative department ヒ ト を 検 body with い た quantitative を line っ た. そ の results, after the death of origin の in patients with AD 脳 検 body に お い て, Sema3A の intentionally な 発 abnormal が now recognize め ら る こ と が points か っ た. ま た, blood サ ン プ ル で も quantitative で き る を likely see し, living body sample に お い て も quantitative で き る こ と が points か っ た. こ れ ら の results か ら and TrkA - APP conveying に つ い て の research は, god 経 発 raw の basic principle を Ming ら か に す る だ け で な く, AD 発 に masato わ る molecular institutions の interpret や, early diagnosis of AD の バ イ オ マ ー カ ー open 発 に も つ な が る が likely see a さ れ た.

项目成果

Axonal targeting of TrkA-APP complex via transcytosis

通过转胞吞作用靶向 TrkA-APP 复合物的轴突

• 发表时间: 2021
• 作者: 山下直也;櫻井隆
• 通讯作者: 櫻井隆

Phosphorylation of CRMP2 is required for migration and positioning of Purkinje cells: Redundant roles of CRMP1 and CRMP4

浦肯野细胞的迁移和定位需要 CRMP2 的磷酸化：CRMP1 和 CRMP4 的冗余作用

• DOI: 10.1016/j.brainres.2020.146762
• 发表时间: 2020
• 期刊: Brain Research
• 影响因子: 2.9
• 作者: Yamazaki Yuki;Nagai Jun;Akinaga Satoshi;Koga Yumeno;Hasegawa Masaya;Takahashi Miyuki;Yamashita Naoya;Kolattukudy Papachan;Goshima Yoshio;Ohshima Toshio
• 通讯作者: Ohshima Toshio

成体脳におけるセマフォリン3A発現を定量するELISAシステムの確立

建立 ELISA 系统定量成人大脑中 semaphorin 3A 的表达

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下 直也;水谷 由衣;實木-高橋 葵;林 克儀;中村 史雄;櫻井 隆 ;五嶋 良郎
• 通讯作者: 五嶋 良郎

成体脳におけるセマフォリン3A発現を定量するELISAシステムの確立.

建立 ELISA 系统来量化成人大脑中信号蛋白 3A 的表达。

• 发表时间: 2022
• 作者: 古川 涼音;小林 瑞季;林 克儀;中村 史雄;櫻井 隆;五嶋 良郎;山下 直也
• 通讯作者: 山下 直也

Semaphorin3A-PlexinAシグナルがアミロイドβ前駆タンパク質の機能や代謝に与える影響

Semaphorin3A-PlexinA信号对淀粉样β前体蛋白功能和代谢的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 関口拓己;櫻井隆;山下直也
• 通讯作者: 山下直也