鉄除去により強制的に変化させた代謝を標的とした新規抗癌併用療法の開発

鉄は生体に必要な微量元素であり、鉄キレート剤は癌に対する新たな治療ストラテジーとして注目されている。細胞内には多くの鉄が必要な酵素があり、鉄除去によって細胞内代謝が大きく変化することが考えられる。しかし様々な鉄含有タンパクなど多くのターゲットがあることからDeferroxiamine (DFO)による影響を詳しく評価することは困難であり、どのターゲットが重要であるか細胞種ごとに知る必要がある。そこで本研究ではこれまでに報告がないDFO耐性株を作製するために、DFO投与を継続することで肝癌細胞株(Huh7)の耐性株作製を目指した。数か月以上DFOを投与し、徐々にDFO濃度を上げてゆくことを継続することでHuhのDFO耐性株を得ることができた。さらに非耐性株でDFO投与により起こる変化とともに評価し、どのターゲットが癌細胞の生存にとって重要なのか解析を試みた。特に、癌幹細胞で増加が報告されている代謝産物の変動など、いくつかの変化が認められた。さらに遺伝子発現解析では解糖系の代謝変化などいくつかの興味深い変化がDFOとの併用薬剤のターゲットに挙げられることが示された。これら候補薬剤とDFOの併用効果をHuh7で評価したところ、併用することにより、より多くの細胞が死ぬことからあきらかな併用効果が認められた。本研究で得られたDFO投与により強制的に代謝をモディファイすることによる併用療法に関する知見は今後の新たな癌化学療法に有益なものになると考えられる。

鉄は生体に必要な微量元素であり、鉄キレート剤は癌に対する新たな治療ストラテジーとして注目されている。細胞内には多くの鉄が必要な酵素があり、鉄除去によって細胞内代謝が大きく変化することが考えられる。しかし様々な鉄含有タンパクなど多くのターゲットがあることからDeferroxiamine (DFO)による影響を詳しく評価することは困難であり、どのターゲットが重要であるか細胞種ごとに知る必要がある。そこで本研究ではこれまでに報告がないDFO耐性株を作製するために、DFO投与を継続することで肝癌細胞株(Huh7)の耐性株作製を目指した。数か月以上DFOを投与し、徐々にDFO濃度を上げてゆくことを継続することでHuhのDFO耐性株を得ることができた。さらに非耐性株でDFO投与により起こる変化とともに評価し、どのターゲットが癌細胞の生存にとって重要なのか解析を試みた。特に、癌幹細胞で増加が報告されている代謝産物の変動など、いくつかの変化が認められた。さらに遺伝子発現解析では解糖系の代謝変化などいくつかの興味深い変化がDFOとの併用薬剤のターゲットに挙げられることが示された。これら候補薬剤とDFOの併用効果をHuh7で評価したところ、併用することにより、より多くの細胞が死ぬことからあきらかな併用効果が認められた。本研究で得られたDFO投与により強制的に代謝をモディファイすることによる併用療法に関する知見は今後の新たな癌化学療法に有益なものになると考えられる。